Karbamazepina, Carbamazepinum - Zastosowanie, działanie, opis

Karbamazepina jest substancją przeciwpadaczkową blokującą kanały sodowe.

Lek stosowany jest w terapii padaczki przebiegającej z napadami prostymi lub złożonymi oraz z napadami uogólnionymi kloniczno-tonicznymi bądź postaci mieszanej. Substancja nie jest skuteczna w leczeniu napadów petit mal (przebiegających z utratą świadomości) oraz w napadach mioklonicznych.

Karbamazepina wykorzystywana jest  w leczeniu bólu, w przebiegu neuropatii cukrzycowej czy neuralgii nerwu trójdzielnego pochodzenia idiopatycznego lub spowodowanego przez stwardnienie rozsiane. Substancja znalazła także zastosowanie w łagodzeniu objawów alkoholowego zespołu abstynencyjnego. Cząsteczkę stosuje się również w manii choroby afektywnej dwubiegunowej oraz w celu zapobiegania jej nawrotom.

Karbamazepinę stosuje się niezależnie od posiłku. Dawkę leku zwiększa się stopniowo do uzyskania optymalnego efektu klinicznego, w przypadku terapii padaczki substancji nie należy nagle przerywać leczenia (dawki zmniejsza się stopniowo).

Stosowane dawki karbamazepiny zależą od jednostki chorobowej, wieku chorego oraz ogólnego stanu chorego.

Zwykle stosowane dawki dobowe dorośli: od 200 mg do 1200 mg. Stosowane dawki nie powinny przekraczać 2000 mg. U młodzieży od 12 do 15 roku życia maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg, a dla osób poniżej 15 lat wartość dawki dobowej jest równa 1200 mg.

Zwykle stosowane dawki dobowe u dzieci poniżej 6 roku życia: od 10 mg/ kg m.c. do 35 mg/kg m.c.

Przeciwwskazaniem do terapii karbamazepiną jest nadwrażliwość na  substancję oraz na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Leku nie należy stosować również w przypadku występowania:

• bloku przedsionkowo-komorowego;
• zaburzeń czynności szpiku kostnego;
• porfirii wątrobowej.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy dokładnie przebadać pod kątem występowania chorób wątroby, nerek oraz serca czy też zaburzeń hematologicznych. Podczas samej terapii osoby stosujące karbamazepinę powinny być pod ścisłą kontrolą lekarską. W przypadku pojawienia się bólu gardła, owrzodenia jamy ustnej, gorączki siniaczenia oraz wybroczyn należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.

Lek może wpływać toksycznie na układ krwiotwórczy, podczas stosowania substancji istnieje ryzyko pojawienia się agranulocytozy oraz anemii aplastycznej, a także innych mniej groźnych zaburzeń w prowadzących do zmiany ilości czynników morfotycznych krwi (małopłytkowość leukopenia, leukocytoza). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi wraz z oznaczeniem żelaza oraz retikulocytów, aby oszacować ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych. W razie wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego należy zgłosić się do lekarza oraz dokładnie monitorować wartości parametrów morfotycznych krwi.

Karbamazepina może uszkadzać wątrobę, przed rozpoczęciem leczenia powinno się przeprowadzić badania oceniające czynność tego narządu. Jeśli podczas terapii pojawią się objawy toksycznego działania na wątrobę, leczenie należy przerwać.

Zaleca się oznaczenie mocznika we krwi oraz przeprowadzenie pełnego badania moczu i czynności nerek przed wdrożeniem leczenia karbamazepiną, gdyż lek może toksycznie wpływać na nerki.

Podczas terapii lekiem istnieje ryzyko pojawienia się ciężkich reakcji nadwrażliwości, które dotyczą nie tylko powłok skórnych, ale mogą być także wielonarządowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości leczenie powinno być natychmiast przerwane. Należy również poinformować pacjentów u których wystąpiła nadwrażliwość na lek, że istnieje około 30% prawdopodobieństwo pojawienia się tej reakcji podczas terapii okskarbamazepinę oraz, że możliwe jest pojawienie się nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną, a fenytoiną.

Substancja może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, zespół DRESS, martwica toksyczno-rozpływna nasórka czy wysypka plamisto-grudkowa, powyższe działania niepożądane stanowią zagrożenie dla życia i wymagają hospitalizacji. Uważa się że występowanie allelu HLA-A^*3101 ma związek z występowaniem ciężkich reakcji dermatologicznych w czasie leczenia karbamazepiną. Dlatego przed rozpoczęciem terapii zaleca się przeprowadzenie badań na obecność tego allelu, w populacjach w których występuje on częściej (Japończycy, rdzenni mieszkańcy obu Ameryk, rasa kaukaska). Jeśli wyniki na obecność allelu okażą się pozytywne, nie zaleca się leczenia karbamazepiną, chyba że nie istnieje bezpieczniejsza alternatywa. Dodatkowo obecność allelu HLA-B^*1502 częściej spotykana w populacji azjatyckiej również sprzyja wystąpieniu reakcji Stevensa-Johnsona oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka, w przypadku nosicieli tego allelu, także należy unikać terapii karbamazepiną. 

W trakcie leczenia mogą pojawić się również inne mniej nasilone zmiany skórne, które nie stanowią zagrożenia dla zdrowia i życia pacjentów, najczęściej zanikają samoistnie w kilka dni lub tygodni po rozpoczęciu terapii karbamazepiną. Jeśli jednak zmiany te zaczną się nasilać zaleca się kontakt z lekarzem w celu oceny ryzyka rozwinięcia się dermatologicznych reakcji nadwrażliwości.

Stosowanie leku u osób cierpiących na napady padaczkowe przebiegających ze stanami nieświadomości, gdyż karbamazepina może zaostrzać przebieg powyższych rodzajów objawów padaczkowych.

Nagłe zakończenie leczenia substancją może skutkować wystąpieniem napadów padaczkowych, lek należy odstawiać stopniowo, w przypadku zmiany terapii u pacjentów z padaczką odstawianie karbamazepiny powinno odbywać się „pod osłoną" innego leku przeciwpadaczkowego.

W niektórych przypadkach, (ciąża, karmienie piersią, wielolekowa terapia padaczki, zaostrzenie napadów padaczki) zaleca się przeprowadzanie oznaczeń stężenia substancji w osoczu, aby ocenić czy karbamazepina jest odpowiednio stosowana.

Stosowanie leku może przyczynić się do pojawienia się myśli i zachowań samobójczych, Ryzyko wystąpienia tych objawów jest niewielkie, jednakże należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia oznak powyższych działań karbamazepiny. W razie pojawienia się tego typu objawów zaleca się jak najszybszy kontakt z lekarzem.

Podczas terapii karbamazepiną, zwłaszcza u osób starszych może dojść do uaktywnienia się psychozy. Ta grupa wiekowa, ze względu na częstą polifarmakoterapię jest narażona na występowanie farmakokinetycznych interakcji lekowych. Lek jest silnym induktorem enzymów wątrobowych i może zmniejszać skuteczność leczenia wielu grup substancji. Karbamazepina wpływa na aktywność pozostałych leków przeciwpadaczkowych, co jest również bardzo istotne w doborze odpowiedniego leczenia dla osób cierpiących na padaczkę.

Substancja zmniejsza tolerancję na alkohol, co jest pomocne w terapii alkoholowego zespołu abstynencyjnego.

Karbamazepina wykazuje działanie cholinolityczne, należy zatem stosować ją ostrożnie u pacjentów chorujących na jaskrę.

Karbamazepia, ze względu na indukcję enzymatyczną może obniżać skuteczność antykoncepcji hormonalnej zawierającej progesteron lub estrogeny. W związku z powyższym działaniem oraz możliwością szkodliwego wpływu substancji na płód pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować dodatkową formę antykoncepcji mechanicznej.

Karmamazepiny nie należy stosować w trakcie jednoczesnej terapii inhibitorami monoaminooksydazy oraz przez 14 dni od zakończenia terapii tymi lekami.

Sok z limonki oraz sok grejpfrutowy hamują metabolizm karbamazepiny przez inhibicję izoformy CYP3A4 cytochromu p-450. Działanie to zwiększa ryzyko pojawienia się działań niepożądanych leku takich jak zawroty głowy czy obrzęki. Podczas terapii należy unikać bądź zrezygnować ze spożycia soku grejpfrutowego oraz limonkowego.

Alkohol spożywany podczas terapii karbamazepiną może nasilać działanie sedatywne leku, zwiększając ryzyko pojawienia się senności czy zawrotów głowy.

U osób nadużywających alkoholu (będących również w stanie abstynencji), metabolizm karbamazepiny może być przyśpieszony. W tej grupie pacjentów lek może być mniej skuteczny co wiąże się z ryzykiem wystąpienia drgawek.

Podczas terapii karbamazepiną mogą wystąpić zaburzenia psychomotoryczne, senność czy zawroty głowy szczególnie w początkowej fazie leczenia. Istnieje możliwość negatywnego wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednoczesne stosowanie preparatów z zielem dziurawca, który indukuje enzymy wątrobowe, zwiększa szybkość metabolizmu karbamazepiny i może obniżyć skuteczność terapii lekiem.

Karbamazepina może zaniżać wartości wyników dotyczących czynności tarczycy oraz wpływać na wyniki testów ciążowych.

Dzieci kobiet chorujących na padaczkę są obarczone zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych (efekt ten obserwowany jest także kiedy kobiety te nie przyjmują leków przeciwpadaczkowych). 

Karbamazepina przenika przez łożysko i gromadzi się w narządach płodu. Przyjmowanie leku podczas ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia (szczególnie w I trymestrze ciąży) oraz występowaniem malformacji u płodu obejmujących rozszczep kręgosłupa, wady twarzoczaszki oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. Uważa się, że ryzyko negatywnego wpływu leku na płód zwiększa się, gdy karbamazepina łączona jest z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. U noworodków natomiast obserwowano objawy świadczące o pojawieniu się zespołu odstawiennego. Symptomy te obejmowały wystąpienie napadów padaczkowych, zmniejszony pobór pokarmu, nudności i wymioty oraz depresję oddechową.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o negatywnym wpływie karbamazepiny na płód. Natomiast kobiety ciężarne stosujące lek, należy leczyć najmniejszą skuteczną dawką substancji oraz zalecić stosowanie odpowiednich ilości kwasu foliowego, które zmniejszą ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej. Przed porodem, przyszłym matkom, zaleca się stosowanie witaminy K_1, związek ten powinien być również podawany ich potomstwu zaraz po urodzeniu.

Karbamazepina przenika do mleka matki. Lek uważa się za dozwolony do stosowania podczas karmienia piersią, natomiast dziecko powinno być wnikliwie obserwowane pod kątem pojawienia się działań niepożądanych karbamazepiny (wysypki, nadmiernej senności). Dotychczas zaraportowano dwa przypadki uszkodzeń wątroby dzieci matek karmiących piersią podczas terapii substancją, jednakże kobiety te przyjmowały lek również w trakcie ciąży.

Decyzję o stosowaniu karbamazepiny podczas laktacji podejmuje lekarz.

Podczas terapii karbamazepiną mogą wystąpić zaburzenia seksualne w tym impotencja. Ponadto istnieje możliwość zaburzenia spermatogenezy u mężczyzn. Działania te występują bardzo rzadko, jednakże wywierają negatywny wpływ na płodność.

Objawy przedawkowania karbamazepiny są wielonarządowe i niespecyficzne. Oprócz ketonurii, cukromoczu czy wahań liczby leukocytów występują zaburzenia kardiologiczne, neurologiczne, nefrologiczne oraz ze strony układu oddechowego i pokarmowego.

Wśród objawów przedawkowania leku można wyróżnić:

• depresję oddechową;
• obrzęk ciała oraz płuc;
• wymioty;
• zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego;
• wahania ciśnienia krwi oraz arytmie;
• skąpomocz lub bezmocz;
• niewyraźna mowa i zaburzenia psychomotoryczne;
• dezorientacja, senność, omamy oraz drgawki.

Karbamazepina jest przedstawicielem leków przeciwpadaczkowych, stosowanym do leczenia napadów uogólnionych oraz częściowych prostych i złożonych.

Mechanizm działania karbamazepiny nie został do końca poznany. Uważa się jednak, że jej aktywność tonizująca ośrodkowy układ nerwowy wynika przede wszystkim z blokowania kanałów sodowych. Fizjologicznie napływ cząsteczek sodu do neuronu powoduje wzrost potencjału wewnątrzkomórkowego, wywołując depolaryzację komórek nerwowych. Lek, przez blokadę kanałów odpowiadających za napływ powyższych jonów, hamuje depolaryzację neuronalną co prowadzi do zatrzymania przewodzenia impulsów nerwowych i wyciszenia ognisk padaczkowych. Należy pamiętać, że karbamazepina nie działa wybiórczo  i może inhibować inne kanały jonowe. Z kolei zastosowanie substancji w fazie manii choroby dwubiegunowej w głównej mierze wynika ze zmniejszania obrotu noradrenaliny oraz dopaminy, a w zamian nasilenia przekaźnictwa GABAergicznego. 

Ze względu na wielokierunkowy zakres działania karbamazepina dodatkowo stosowana jest w terapii:

• bólu neuropatycznego;
• alkoholowego zespołu abstynencyjnego;
• zespołu niespokojnych nóg.

Warto nadmienić, że około 30% populacji pacjentów cierpiących na padaczkę przejawia oporność na leczenie karbamazepiną. U tych osób występują odmienności w metabolizowaniu substancji wynikające ze społecznych różnic genotypowych.

Karbamazepina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, natomiast jest to proces powolny. Po podaniu zawiesiny stężenie maksymalne jest osiągane szybciej, niż w przypadku zwykłych tabletek, z kolei formy o przedłużonym uwalnianiu, osiągają C_max po najdłuższym czasie. Dla zawiesiny stężenie maksymalne w osoczu obserwowane jest średnio po 2 godzinach od podania, dla tabletek w ciągu 4-5 godzin, a przy powtarzalnym podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu po 6 godzinach od zastosowania leku.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie żadnej z form karbamazepiny. Stan stacjonarny dla substancji osiągany jest zwykle po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

Karbamazepina przenika przez łożysko, do mleka kobiecego oraz przez barierę krew-mózg. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 70-80%.

Metabolizm karbamazepiny odbywa się w wątrobie. Jej aktywnym metabolitem jest 10,11-epoksyd karbamazepiny, który wykazuje działanie przeciwneuralgiczne. W przemiany leku, w głównej mierze, zaangażowana jest izoforma CYP3A4 cytochromu p-450, dlatego podczas terapii substancją należy unikać stosowania leków będącymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu. Sama karbamazepina zaś podlega autoindukcji, nasilenie tego procesu jest zmienne w populacji. Innymi enzymami wątrobowymi biorącymi udział w metabolizmie leku są izoformy CYP2C8, CYP3A5 oraz CYP2B6. Karbamazepina podlega także wątrobowej glukouronidacji przez UGT2B7.

Okres półtrwania substancji po jednorazowym podaniu wynosi około 36 godzin, przy podaniu wielokrotnym, w wyniku procesu autoindukcji i skraca się nawet do 16 godzin. W przypadku dodatkowego stosowania innych induktorów izoformy CYP3A4 okres półtrwania może wynosić nawet 9 godzin. Karbamazepina i jej metabolity wydalane są wraz z moczem w około 72%, reszta usuwana jest wraz z kałem.

Okres półtrwania aktywnego metabolitu, 10,11-epoksydu karbamazepiny po podaniu jednorazowym wynosi około 6 godzin.

U dzieci proces eliminacji karbamazepiny może przebiegać szybciej i dlatego w tej grupie wiekowej może istnieć konieczność podawania wyższych dawek leku.