Allopurynol, Allopurinolum - Zastosowanie, działanie, opis

Allopurynol to lek zmniejszający stężenie kwasu moczowego we krwi oraz w moczu. Stosuje się go w chorobach powiązanych ze zbyt wysokim poziomem kwasu moczowego w organizmie (czyli hiperurykemią), np.:

• dna moczanowa;
• kamica moczanowa; 
• ostra nefropatia moczanowa;
• choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których stężenie moczanów występuje samoistnie lub jest wywołane leczeniem cytotoksycznym;
• dziedziczne niedobory niektórych enzymów (np. zespół Lescha-Nyhana, niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej).

Lek może być również stosowany w nawracającej kamicy nerkowej z mieszanymi kamieniami nerkowymi (wapniowo-szczawianowe) z hiperurykozurią, gdy inne metody leczenia takie jak: dieta, płyny były nieskuteczne.

Allopurynol występuje w postaci tabletek. Tabletkę należy połknąć po posiłku.

Na początku zazwyczaj zalecana jest mniejsza dawka leku w celu zredukowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Dawka będzie stopniowo zwiększana, jeśli poziom moczanów w surowicy krwi nie będzie zadowalający. 

Dzieci i młodzież

Dawkowanie leku ustala się na podstawie masy ciała. Stosowanie allopurynolu u dzieci jest rzadko wskazane i zaleca się tylko w określonych przypadkach, np. choroby nowotworowe lub niektóre zaburzenia enzymatyczne.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się możliwie najmniejsze dawki leku, które dają zadowalające efekty zmniejszonego poziomu moczanów w surowicy krwi.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na zjawisko wydalania przez nerki allopurynolu i jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dojść do retencji leku lub jego metabolitów (wydłużenie okresów półtrwania w osoczu), dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wskazane jest podawanie najmniejszej dawki, bądź wydłużenie odstępów podawania możliwie najmniejszej dawki. U pacjentów dializowanych dobrym rozwiązaniem jest podawanie dawki leku tuż po dializie, bez kontynuowania podawania kolejnych dawek do następnego zabiegu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki leku. W początkowej fazie leczenia wskazane jest wykonywanie testów czynnościowych wątroby.

Pacjenci onkologiczni, w zespole Lesch-Nyhana

Stosowanie leku zaleca się przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego aby wyrównać hiperurykemię lub hiperurykozurię. W przypadku tych pacjentów konieczne jest odpowiednie nawodnienie organizmu, aby zapewnić odpowiednią diurezę i alkalizacja moczu (wzrost rozpuszczalności moczanów lub kwasu moczowego). Lek należy stosować w możliwie najmniejszych dawkach terapeutycznych.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na substancję czynną.

Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)

Podczas leczenia allopurynolem mogą pojawić się skórne reakcje nadwrażliwości, które mogą przyjąć różnoraką postać (rumień grudkowo-plamkowy, zespół DRESS). W początkowej fazie leczenia bardzo istotne jest uważne monitorowanie pacjenta pod kątem reakcji skórnych, które są podstawą do przerwania leczenia.

Przewlekła niewydolność nerek

W przypadku pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność ze względu na większe ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości w tym zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Jeśli pojawią się objawy należy bezzwłocznie odstawić lek.

Allel HLA-B*5801

W przypadku pacjentów posiadających allel HLA-B*5801 istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji nadwrażliwości SJS i TEN, choć nie jest to przeciwwskazaniem o ile korzyści wynikające z terapii lekiem przewyższają zagrożenie. Podczas terapii konieczne jest wzmożone monitorowanie pacjenta pod kątem reakcji nadwrażliwości i natychmiastowe odstawienie leku w przypadku pojawienia się objawów. Występowanie allelu HLA-B*5801 różni się w grupach etnicznych. Najczęściej występuje u populacji chińskiej, koreańskiej, natomiast w mniejszym stopniu u osób pochodzenia japońskiego i europejskiego.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy stosować mniejsze dawki leku. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, którzy są leczeni diuretykami lub inhibitorami angiotensyny istnieje ryzyko zaburzenia pracy nerek, dlatego u tej grupy należy zachować szczególną ostrożność.

Stosowanie allopurynolu w ostrym napadzie dny

Podczas ostrego napadu dny moczanowej nie należy stosować leku, ponieważ może on spowodować kolejne napady. Na początku terapii lekiem może dojść do ostrego zapalenia stawów, dlatego zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzapalnych lub kolchicyny przez kilka miesięcy. Jeśli podczas leczenia dojdzie do napadu dny moczanowej terapię należy kontynuować podając dodatkowo lek przeciwzapalny.

Odkładanie się złogów ksantynowych

U pacjentów onkologicznych i podczas leczenia zespołu Lescha-Nyhana (stany ze zwiększonym wytwarzaniem moczanów) stężenie ksantyny w moczu może wzrosnąć do poziomu grożącego odkładaniem się złogów ksantynowych w drogach moczowych, dlatego bardzo istotne jest nawodnienie organizmu aby optymalnie rozcieńczyć mocz.

Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych

Ze względu na działanie leku polegające na rozpuszczeniu dużych kamieni moczanowych w niektórych przypadkach może dojść do ich zaklinowania się w moczowodzie.

Allopyrunol powoduje wydłużenie czasu działania merkatopuryny i azatiopryny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Azatiopryna (Azathioprine)	inne leki immunosupresyjne
Merkaptopuryna (Mercaptopurine)	antymetabolity, analogi puryn

Jednoczesne stosowanie leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego lub (i) moczanów (probenecyd i salicylany) stosowane w dużych dawkach może spowodować zmniejszenie skuteczności allopurynolu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Kwas p-aminosalicylowy (PAS) (Aminosalicylic acid)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy
Kwas salicylowy (Salicylic acid)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Salicylamid (Salicylamide)	NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Salicylan choliny (Choline salicylate)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Salicylan dietyloaminy (Diethylamine salicylate)	inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe
Salicylan metylu (Methyl salicylate)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol

Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych pochodnych kumaryn.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Zahamowanie utleniania fenytoiny w wątrobie, choć klinicznie znaczenie tego zjawiska nie zostało wyjaśnione.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Hamowanie metabolizmu teofiliny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Teofilina (Theophylline)	metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy

Ryzyko wystąpienia wysypek skórnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amoksycylina (Amoxicillin)	penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę
Ampicylina (Ampicillin)	penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę

Zwiększone hamowanie czynności szpiku kostnego u pacjentów onkologicznych (nie zaobserwowano w przypadku białaczek) bez wpływu allopurynolu na toksyczność tych leków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bleomycyna (Bleomycin)	antybiotyki cytostatyczne
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide)	cytostatyki alkilujące
Doksorubicyna (Doxorubicin)	antybiotyki cytostatyczne

Nasilenie toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Zwiększone ryzyko leukopenii- obniżenia liczby leukocytów (białych krwinek).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cilazapryl (Cilazapril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Enalapril (Enalapril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Lizynopryl (Lisinopril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Peryndopryl (Perindopril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Trandolapryl (Trandolapril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Zwiększone ryzyko działań niepożądanych allopurynolu, głównie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide)	leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne

Słabsze działanie allopurynolu. Jeśli zachodzi konieczność stosowania jednocześnie wodrotlenku glinu i allopurynolu należy zachować co najmniej trzy godziny odstępu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Wodorotlenek glinu (Aluminium hydroxide)	substancje zobojętniające

U pacjentów stosujących allopurynol wystąpiły działania takie jak: senność, zawroty głowy oraz ataksja, dlatego przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn potencjalnie niebezpiecznych należy upewnić się czy działania te ustąpiły.

Brak danych potwierdzających niekorzystne działanie na rozwijający się płód. Lek może być stosowany w ciąży jeżeli nie występuje inna alternatywa leczenia, a sama choroba niesie ryzyko niekorzystnego wpływu na matkę lub dziecko. Decyzję o zastosowaniu leku w przypadku kobiety w ciąży podejmuje lekarz.

Allopurynol przenika do mleka matki. Brakuje dokładnych danych dotyczących wpływu leku i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania leku przez matki karmiące. 

W przypadku przedawkowania leku pojawiają się następujące objawy: nudności, wymioty, biegunka, zawroty głowy.

Allopurynol i jego główny metabolit zmniejszają stężenie kwasu moczowego poprzez hamowanie działania oksydazy ksantynowej – enzymu uczestniczącego w przemianach hipoksantyny w ksantynę i ksantyny do kwasu moczowego. Lek ten zwiększa ponowne wykorzystanie hipoksantyny i ksantyny do syntezy nukleotydów i kwasów nukleinowych w procesie katalizowanym przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową. Dzięki temu dochodzi do zwiększenia stężenia nukleotydów oraz hamowania syntezy puryn de novo, czego efektem jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w moczu i surowicy, prowadzące do zmniejszenia częstotliwości objawów dny moczanowej. Allopurynol sprzyja również rozpuszczaniu guzków dny moczanowej.

Allopurynol po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego (obecność we krwi po 30-60 minut po podaniu). Biodostępność leku wynosi od 67%- 90%. Stężenie maksymalne leku jest osiągane po 1,5h po podaniu doustnym, a po około 6 godzinach jest już prawie niewykrywalne.

Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek jest intensywnie wychwytywany przez tkanki. Szacuje się, że najwyższe stężenie leku i jego aktywnego metabolitu występuje w  wątrobie i błonie śluzowej jelit (miejsca gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża).

Lek jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu ale ze względu zwrotne wchłanianie w kanalikach nerkowych ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Okresy półtrwania wahają się z znacznym zakresie czasowym, co może wynikać z różnic w konstrukcji badań, bądź klirensie kreatyniny pacjentów.