Olaparyb, Olabaribum - Zastosowanie, działanie, opis

Olaparyb jest wskazany do terapii podtrzymującej nawrotowego surowiczego raka jajnika, raka jajawodu lub pierwotnego raka otrzewnej, związanych z mutacją genu BRCA u dorosłych pacjentek, u których uzyskano odpowiedź (częściową lub całkowitą) na uprzednią chemioterapię opartą na związkach platyny. Przed włączeniem go do leczenia konieczne jest wykonanie testu w celu potwierdzenia występowania u pacjentki mutacji genu BRCA.

Terapia olaparybem musi być prowadzona pod nadzorem lekarza. Przed zastosowaniem należy potwierdzić występowanie u pacjentki mutacji BRCA. Stosowanie należy rozpocząć w ciągu 8 tygodni po zakończeniu terapii preparatami platynowymi. Olaparyb podawany jest doustnie w dwóch dawkach na dobę, poza porami posiłków. Wysokość dawek dobiera lekarz. Zwykle stosowane dawki dobowe mieszczą się w zakresie 200 - 800 mg. Są uzależnione od celu i schematu terapii, postaci leku, odpowiedzi na leczenie, chorób współistniejących. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby nowotworowej lub wystąpienia bardzo wysokiej toksyczności.

Przeciwwskazaniami do stosowania jest nadwrażliwość na olaparyb. 

Olaparyb może wywołać toksyczność hematologiczną. Jego stosowanie nie powinno być rozpoczynane do czasu ustąpienia objawów toksyczności związanej ze stosowaną wcześniej chemioterapią. Po rozpoczęciu terapii parametry hematologiczne powinny być regularnie monitorowane. Stosowanie olaparybu w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwnowotworowymi wzmacnia i przedłuża negatywne oddziaływanie na funkcje szpiku, co może mieć wpływ na odporność. U pacjentek mogą wystąpić nowe lub pogarszające się objawy ze strony układu oddechowego. W takich przypadkach stosowanie powinno zostać przerwane a objawy odpowiednio leczone.

Metabolizm olaparybu oparty jest na pracy białek cytochromu P450. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A takimi jak: itrakonazol, klarytromycyna telitromycyna, lekami przeciwwirusowymi lub induktorami CYP3A jak: luminal, fenytoina, karbamazepina, przetwory dziurawca czy ryfapentyna, ryfabutyna i ryfampicyna. Badania laboratoryjne wykazały możliwość hamowania CYP3A4 przez olaparyb dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania razem ze statynami, alkaloidami sporyszu, kwetiapiną, fentanylem,  takrolimusem czy syrolimusem ponieważ mają wąski przedział terapeutyczny.

Badania pokazały, iż stosowany z innymi substancjami przeciwnowotworowymi przedłuża i wzmaga działanie hamujące na komórki szpiku kostnego.

Z powodu wpływu pożywienia na wchłanianie preparat nie powinien być przyjmowany przez co najmniej 1 godzinę po posiłku. Należy również powstrzymać się od jedzenia przez 2 godziny po przyjęciu olaparybu.

Z względu na możliwość wystąpienia takich objawów jak osłabienie, zmęczenie lub zwroty głowy, podczas terapii pacjentki powinny zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne w dawkach niższych niż stosowane u ludzi. Brak danych o wpływie na ciążę u ludzi, ale z uwagi na mechanizm działania olaparyb nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. W czasie trwania terapii i przez miesiąc po jej zakończeniu pacjentka powinna stosować antykoncepcję. Ze względu na możliwe interakcje olaparybu z hormonalnymi środkami, powinno zostać rozważone wdrożenie dodatkowej niehormonalnej metody zapobiegania ciąży.

Brakuje danych, czy olaparyb przenika do mleka u zwierząt lub ludzi. Ze względu na mechanizm działania karmienie piersią powinno być zaniechane w czasie terapii olaparybem i przez miesiąc po jej zakończeniu.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zapłodnienie. Brak badań dotyczących płodności u ludzi. 

Objawy przedawkowania nie zostały opisane. W przypadku przedawkowania powinno zostać zastosowane leczenie objawowe.

Olaparyb jest inhibitorem polimeraz poli-adenozynodiforsoranu-rybozy (PARP), grupy enzymów tworzących jeden z komórkowych systemów naprawy uszkodzeń DNA i stabilizacji genomu. Zahamowanie PARP może prowadzić do nagromadzenia defektów materiału genetycznego. Geny BRCA1/2 kodują enzymy kolejnego systemu naprawczego DNA. Mutacje w ich obrębie (dziedziczne lub somatyczne) istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia raka piersi i jajnika. Inhibitory PARP poprzez indukcję uszkodzeń DNA powodują wybiórczo śmierć komórek nowotworowych dotkniętych mutacjami BRCA (mechanizm syntetycznej letalności).

Olaparyb podany doustnie wchłania się szybko. Stężenie maksymalne we krwi występuje po 1-3 godzinach. Przyjmowanie preparatu z posiłkiem spowalnia wchłanianie.

Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 82% w stężeniach analogicznych do uzyskiwanych po doustnym podaniu typowych dawek.

Olaparyb po podaniu doustnym, wchłonięciu i dystrybucji z krwią ulega wielokierunkowemu metabolizmowi w wątrobie, który daje szereg różnych produktów. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 odgrywa najważniejszą rolę w metabolizmie preparatu (utlenianie, po którym następują kolejne przemiany). Nie stwierdzono, by olaparyb istotnie hamował enzymy cytochromu 450.

Olaparyb jest wydalany w ciągu kilku dni z moczem i kałem, głównie w postaci rożnych metabolitów. Niewielka część eliminowana jest w postaci niezmienionej.