Ofatumumab, Ofatumumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Ofatumumab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko limfocytom B. Wskazaniem do stosowania ofatumumabu jest leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów oraz  przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) oporna na leczenie fludarabiną i alemtuzumabem. Ofatumumab stosuje się w leczeniu długotrwałym nawracającej postaci przewlekłej białaczki limfocytowej. Lek może być stosowany w monoterapii bądź połączeniu z innymi lekami. Nowym wskazaniem dla ofatuzumabu jest rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego u pacjentów dorosłych.

Ofatumumab podawany jest w postaci infuzji dożylnej. Lek w terapii  przewlekłej białaczki limfocytowej aplikuje się raz na 7 dni przez kolejne 8 tygodni, następnie ma miejsce przerwa wynosząca 4-5 tygodni i podawane są kolejne 4 infuzje w częstotliwości 1 wlew co miesiąc. Zwykle stosowana dawka ofatumumabu wynosi 2000 mg, poza pierwszą infuzją podczas której podawane jest 300 mg leku.

Szybkość infuzji leku można stopniowo zwiększać, leczenie należy rozpoczynać jednak od powolnych wlewów rzędu 25 ml/godzinę.

Profil bezpieczeństwa dla dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie został ustalony, dlatego nie powinno się stosować leku w tej grupie wiekowej.

Modyfikowanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.

Brak jest danych na temat bezpieczeństwa stosowania leku u osób z zaburzeniami pracy wątroby i nerek.

Ofatumumabu nie mogą stosować pacjenci nadwrażliwi na tę substancję leczniczą.

Ofatumumab może powodować zaburzenia rytmu serca (tachykardię) oraz zmiany ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego.

Ból brzucha, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia ofatumumabem powinien być wskazaniem do wizyty lekarskiej. Ofatumumab może powodować niedrożność jelit.

Należy zachować ostrożność u osób z zapaleniem wątroby typu B (HBV) w wywiadzie. Terapia ofatumumabem może prowadzić do reaktywacji wirusa. W razie stwierdzenia zakażenia konieczne jest przerwanie leczenia przeciwciałem monoklonalnym.

Ofatumumab może powodować wieloogniskową leukoencefalopatię, objawiająca się drgawkami, osłabieniem, zaburzeniami widzenia i upośledzeniem mowy. W razie zaobserwowania objawów neurologicznych należy pilnie skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Pacjenci z niewydolnością nerek i zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi oraz dużą masą nowotworu i liczbą komórek nowotworowych we krwi o stężeniu  ≥ 25 000/mm3 są szczególnie narażeni na wystąpienie zespołu rozpadu guza. Objawy sugerujące pojawienie się tego zespołu to bóle brzucha, wymioty, zatrzymanie moczu bądź skąpomocz oraz zaburzenia rytmu mięśnia sercowego.

Podczas leczenia ofatumumabem zmniejsza się skuteczność szczepionek żywych atenuowanych lub inaktywowanych. Z tego powodu nie zaleca się szczepień w trakcie terapii lekiem.

Nie przeprowadzono badań wpływu ofatumumabu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Ofatumumab należy do kategorii C według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) opisującej ryzyko stosowania leków przez kobiety ciężarne. Oznacza to, że ofatumumab powinien być stosowany jedynie wówczas,  gdy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla nienarodzonego dziecka. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały toksycznego wpływu leku na płód. Podczas terapii ofatumumabem i rok po przyjęciu ostatniej dawki leku konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Ofatumumab należy do kategorii L3 według klasyfikacji prof. Hyle'a opisującej ryzyko stosowania leków przez kobiety karmiące piersią. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania leku do mleka. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas terapii ofatumumabem i nie karmienie przez okres 12 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Brak jest badań opisujących wpływ ofatumumabu na płodność ludzi.

Infuzja ofatumumabu może być przyczyną wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych, w tym wstrząsu anafilaktycznego. W celu uniknięcia tych objawów stosuje się premedykację, polegającą na podaniu sterydu, leku przeciwbólowego i przeciwhistaminowego.

Do bardzo częstych działań niepożądanych leku należą zaburzenia krwi takie jak neutropenia i niedokrwistość oraz uogólniona wysypka. Podczas terapii ofatumumabem bardzo częste są zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych. U pacjentów często występuje zmęczenie, gorączka oraz nadmierne pocenie się, głównie podczas rozpoczęcia terapii. Ofatumumab może powodować zaburzenia układu sercowo-naczyniowego takie jak niedociśnienie bądź nadciśnienie oraz tachykardię. Lek często był przyczyną pojawienia się  gorączki neutropenicznej, małopłytkowości i leukopenii, zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (niedrożność jelita cienkiego, biegunka, nudności), zmian skórnych (zaczerwienienie, pokrzywka, świąd). Obserwowane zaburzenia układu oddechowego w trakcie terapii ofatumumabem to dyskomfort w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli, hipoksja (niedotlenienie) i duszności. Opisywano objawy grypopodobne tj. ból gardła i krtani, kaszel oraz zatkanie nosa. Terapia ofatumumabem sprzyja zakażeniom układu moczowego oraz zakażeniom wirusem opryszczki Herpex simplex. Podawanie leku może być przyczyną rozwinięcia się  posocznicy, w tym posocznicy neutropenicznej. Niezbyt częste działania niepożądane oftatumumabu to zespół rozpadu guza, agranulocytoza, zaburzenia krzepnięcia, aplazja czerwonokrwinkowa, limfopenia i wstrząs anafilaktyczny.

Dotychczas nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania ofatumumabu.

Ofatumumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne oznaczane skrótem IgG1. Lek za pomocą domeny Fab wiąże się z antygenem CD20 występującym na powierzchni limfocytów B oraz na powierzchni komórek guzów które wywodzą się z komórek B. Związanie się ofatumumabu z antygenem CD20 nie prowadzi do przemieszczania się tego antygenu w głąb komórki (tzw. internalizacja), co umożliwia utrzymywanie się leku przez dłuższy czas na powierzchni komórkowej. Dochodzi  do aktywowania układu dopełniacza komórki i w rezultacie skutkuje lizą komórek nowotworowych. Pod wpływem ofatumumabu wzrasta również cytotoksyczność komórkowa zależną od przeciwciał.

Na podstawie wyników badania opisującego stężenie maksymalne leku i czas potrzebny do jego osiągnięcia, po infuzji dożylnej 300 mg ofatumumabu oszacowano C_max na poziomie 94 μg/ml i T_max na poziomie 7,3 godziny.

Objętość dystrybucji ofatumumabu dla pacjentów cierpiących na przewlekłą białaczkę limfocytową wynosi 5,8 litra. Stopień wiązania leku z białkami osocza nie został określony.

Przemiany metaboliczne ofatumumabu polegają na reakcjach hydrolizy za pośrednictwem enzymów proteolitycznych do mniejszych cząsteczek peptydowych oraz aminokwasów. Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu leku, jednak przewiduje się że część leku ulega lizosomalnemu rozpadowi z udziałem układu siateczkowo-śródbłonkowego (układ fagocytarny).

Okres półtrwania dla ofatumumabu wśród pacjentów cierpiących na przewlekłą białaczkę limfocytową wynosi średnio 17,1 dnia. Wydalanie leku odbywa się na dwóch drogach: mechanizm niezależny od miejsca docelowego ofatumumabu oraz mechanizm wynikający z wiązania się leku z komórkami B.