Nintedanib, Nintedanibum - Zastosowanie, działanie, opis

Nintedanib jest stosowany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc. Jest to zapalenia płuc o nieustalonej etiologii, które toczy się w śródmiąższu płuca co upośledza podstawową funkcję płuc, czyli transport tlenu z pęcherzyków płucnych do krwi i w efekcie prowadzi do niedotlenienia tkanek. Nintedanib jest także wskazany w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowowego niedrobnokomórkowego raka płuca.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od wieku, chorób towarzyszących (zaburzona czynność wątroby), nasilenia działań niepożądanych itp.
Nintedanib przyjmuje się doustnie, podczas posiłku.
Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 200–400 mg.
Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na nintedanib.

U pacjentów, u których występuje silna biegunka należy wdrożyć leczenie objawowe polegające na stosowaniu leków przeciwbiegunkowych i odpowiedniego nawodnienia w celu przeciwdziałania odwodnieniu i ciężkim zaburzeniom gospodarki elektrolitowej. W razie utrzymywania się objawów może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki lub zaprzestania przyjmowania leku. Podobna sytuacja dotyczy uporczywych nudności i wymiotów.
Zwiększone ryzyko działań niepożądanych może istnieć u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia w równych odstępach czasowych należy badać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny.
Podczas terapii nintedanibem istnieje zwiększone ryzyko zdarzeń krwotocznych (krwawienia z nosa i z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzczaszkowy, krew w moczu). Dotyczy to zwłaszcza osób jednocześnie stosujących środki przeciwzakrzepowe, dlatego należy unikać takiego połączenia leków.
Należy zachować szczególną ostrożność u osób z predyspozycją do chorób sercowo-naczyniowych, w tym ze zdiagnozowaną chorobą wieńcową. W przypadku objawów ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego należy zaprzestać przyjmowania nintedanibu.
Należy uwzględnić ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Odnotowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci stosujący kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne, po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym i chorobą uchyłkową jelit.
Stosowanie nintedanibu może przyczynić się do rozwoju nadciśnienia oraz tworzenia tętniaka i (lub) rozwarstwienia tętnicy.
Biorąc pod uwagę wpływ innych inhibitorów kinaz białkowych na wydłużenie odcinka QT, nie można wykluczyć takiego działania nintedanibu i w związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów z grup ryzyka.
Pacjenci muszą wykonywać regularne badania krwi w celu wykrycia zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza neutropenii i jej powikłań w postaci posocznicy i gorączki neutropenicznej. Dotyczy to zwłaszcza osób leczonych jednocześnie docetakselem.
Należy obserwować pacjentów pod kątem zaburzeń czynności nerek i w przypadku ich potwierdzenia rozważyć modyfikację leczenia.
Nintedanib może utrudniać gojenie się ran, dlatego zaleca się zachowanie odpowiedniej przerwy w stosowaniu leku po zabiegu chirurgicznym. 

Przyjęcie nintedanibu z posiłkiem bogatotłuszczowym prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek o około 20% w porównaniu do podania na czczo, a także do wydłużenia czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 2 do 4 h w stosunku do podania na czczo.

Nintedanib może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas terapii nintedanibem.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszać ekspozycję na nintedanib.

Dane na temat wpływu nintedanibu na ciążę kobiet są ograniczone. U zwierząt odnotowano toksyczny wpływ nintedanibu na rozród i rozwój potomstwa. Nie można wykluczyć takiego działania u ludzi, dlatego należy unikać stosowania leku u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zaprzestania przyjmowania leku. Zalecane jest łączenie środków hormonalnych z metodą barierową ze względu na nieznany wpływ nintedanibu na hormonalne środki antykoncepcyjne.

Nie stwierdzono, czy nintedanib jest obecny w mleku kobiecym. Nie można wykluczyć szkodliwego wpływu leku na karmione dziecko, dlatego w okresie leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią.

Przedawkowanie nintedanibu skutkuje nasileniem typowych działań niepożądanych. Odnotowano przypadki m.in. wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, zapalenia nosa i gardła.

Nintedanib blokuje miejsca wiązania ATP wymienionych kinaz tyrozynowych: receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. W efekcie dochodzi do zahamowania przekazywania sygnałów, które prowadzą do rozwoju i namnażania się komórek. Ponadto, nintedanib hamuje Fms-podobną białkową kinazę tyrozynową, białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck) i kinazę tyrozynową białek protoonkogenów src (Src). Nintedanib blokuje proliferację i migrację fibroblastów płucnych, a także działa przeciwnowotworowo poprzez hamowanie proliferacji (namnażania) i indukcję apoptozy (śmierci) komórek nowotworowych.

Nintedanib prawdopodobnie ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez co jego biodostępność wynosi zaledwie 4,7%. Stężenie maksymalne zostaje osiągnięte po 2-4 h po podaniu w zależności od tego, czy nintedanib jest przyjęty na czczo czy z posiłkiem.

Nintedanib ulega rozległej dystrybucji do tkanek obwodowych. Lek wiąże się w 97,8% z białkami osocza, głównie z albuminami.

Nintedanib jest metabolizowany głównie na drodze hydrolizy przy udziale esteraz do metabolitu pozbawionego aktywności farmakologicznej, a w dalszym etapie na drodze glukuronidacji. Metabolizm wątrobowy przy udziale enzymów CYP nie ma dużego znaczenia. Głównym uczestniczącym enzymem jest CYP3A4, chociaż nie wykryto obecności powstającego metabolitu w osoczu. 

Okres półtrwania nintedanibu wynosi 10-15 h. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie z kałem (w żółci). Nerki odgrywają niewielką rolę w eliminacji leku. Nintedanib jest całkowicie usuwany z organizmu w ciągu 4 dni po podaniu.