Leflunomid, Leflunomidum - Zastosowanie, działanie, opis

Leflunomid to przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby stosowany w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów.

Leflunomid przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłków.
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od zaawansowania choroby.

Dawka początkowa zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych to 100 mg (podawana przez 3 doby).
Dawka podtrzymująca zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych to 10–20 mg.

Dane dotyczące stosowania leflunomidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia są ograniczone.
Brak konieczności dostosowywania dawki u osób powyżej 65 roku życia i z łagodną niewydolnością nerek.

Działanie terapeutyczne leflunomidu powinno pojawić się po upływie 4-6 tygodni i ulegać dalszej poprawie przez 4-6 miesięcy.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na leflunomid i jego czynny metabolit teryflunomid, okres laktacji, kobiety w ciąży i w okresie rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji, zaburzenia czynności wątroby, ciężki niedobór odporności, ciężkie zakażenia, umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek, ciężka hipoproteinemia, ciężkie zaburzenia czynności szpiku, znaczna leukopenia, anemia, neutropenia, trombocytopenia.

Równoczesne przyjmowanie lub stosowanie w niedalekiej przeszłości innych leków z grupy przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby o właściwościach hepatotoksycznych i hematotoksycznych może nasilać ciężkie działania niepożądane, dlatego decyzja o łączonej terapii musi być poprzedzona dokładną oceną stosunku korzyści do ryzyka. Zastąpienie leflunomidu tego typu lekami musi być poprzedzone zachowaniem okresu wymywania. Odnotowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby włącznie ze zgonami. Ciężkie reakcje dotyczące wątroby występują głównie w ciągu 6 miesięcy. Należy monitorować aktywność aminotransferazy alaninowej- AlAT przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie co 8 tygodni. Z taką samą częstością należy wykonywać morfologię krwi, oznaczenia całkowitej liczby i obrazu leukocytów i trombocytów. Wzrost aktywności AlAT 2-3 razy powyżej górnej granicy normy wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki leku. Jeżeli zmniejszenie dawki nie prowadzi do obniżenia aktywności AlAT należy przerwać stosowanie leflunomidu i zastosować procedurę wymywania. Terapię należy przerwać także u osób, u których wystąpiły ciężkie zaburzenia hematologiczne. Grupą szczególnie narażoną są pacjenci z niedokrwistością, trombocytopenią i (lub) leukopenią oraz zaburzeniami czynności szpiku w wywiadzie.
Zaburzenia czynności wątroby i ciężka hipoproteinemia prowadzą do wzrostu stężenia czynnego metabolitu leflunomidu A771726, dlatego w takich przypadkach nie zaleca się stosowania leflunomidu.
Ze względu na długi okres półtrwania czynnego metabolitu, działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zakończeniu stosowania leku. Jeżeli zachodzi konieczność przyspieszonego usunięcia leku z organizmu należy przeprowadzić procedurę wymywania.
Nie są znane skutki jednoczesnego stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), doustnymi lub domięśniowymi preparatami złota, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi włączając w to inhibitory czynnika martwicy nowotworów TNF-α, dlatego połączenie tych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.
Zmiany na błonach śluzowych i skórze podczas stosowania leflunomidu mogą być związane z wystąpieniem wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej, zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub reakcji polekowej z eozynofilią bądź objawami ogólnymi. W takich przypadkach konieczne jest zaprzestanie przyjmowania leflunomidu. Przerwanie leczenia można rozważyć u osób, u których wystąpiła ciężka postać łuszczycy krostkowej lub nasilenie łuszczycy.
Leflunomid zwiększa ryzyko rozwoju ciężkich zakażeń. U pacjentów stosujących leflunomid w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Rozpoczęcie terapii powinno być poprzedzone oceną w kierunku aktywnej lub nieaktywnej gruźlicy.
Pacjentów należy monitorować pod kątem  objawów śródmiąższowej choroby płuc (kaszel, duszność) i razie konieczności odstawić lek oraz wprowadzić odpowiednie postępowanie diagnostycznego.
Leflunomid może powodować rozwój neuropatii obwodowej. Wśród czynników ryzyka można wymienić wiek powyżej 60 lat, równoczesne stosowanie leków neurotoksycznych i cukrzycę.
Przed rozpoczęciem terapii i w trakcie jej trwania należy kontrolować ciśnienie krwi.
Nie można wykluczyć przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód, dlatego mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. W celu zminimalizowania ryzyka toksycznego wpływu leku na płód zaleca się, aby mężczyźni planujący ojcostwo przerwali leczenie i zastosowali przez okres co najmniej 11 dni postępowanie prowadzące do zmniejszenia stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości nie przekraczającej  0,02 mg/l. Stężenie należy ponownie oznaczyć po upływie co najmniej 14 dni. Utrzymywanie się wartości stężenia w granicach normy przez okres co najmniej 3 miesięcy zapewnia minimalne ryzyko narażenia płodu.
Stosowanie szczepionek z żywymi atenuowanymi drobnoustrojami nie jest zalecane podczas terapii leflunomidem ze względu na brak potwierdzonego bezpieczeństwa i skuteczności szczepień. Należy uwzględnić długi okres półtrwania leku planując szczepienie po zakończeniu leczenia.

Nie należy łączyć leflunomidu i alkoholu ze względu na nasilenie toksycznego działania na wątrobę.

Leflunomid może powodować zawroty głowy wpływające na zmniejszenie koncentracji i szybkości reakcji kierowcy. Należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów, gdy wystąpią takie działania niepożądane po zastosowaniu leku.

Czynny metabolit leflunomidu A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone, dlatego stosowanie leku w ciąży jest przeciwwskazane. Brak miesiączki lub inne objawy wskazujące na ciążę wymagają konsultacji z lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 lata od zakończenia terapii lub przez 11 dni od zakończenia terapii w przypadku wdrożenia postępowania przyspieszającego zmniejszenie stężenia toksycznego metabolitu do wartości nie przekraczającej 0,02 mg/l. 

Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Stosowanie leku w okresie laktacji jest przeciwwskazane.

Wśród objawów przedawkowania leflunomidu można wyróżnić nudności, ból brzucha, biegunkę, świąd, wysypkę, leukopenię, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość.

Leflunomid hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu, który uczestniczy w syntezie nukleotydów pirymidynowych. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 i działania antyproliferacyjnego (zakłócenie proliferacji komórek odpowiedzi immunologicznej). Lek może także hamować aktywność kinazy tyrozynowej- enzymu regulującego wiele procesów komórkowych.

Leflunomid jest w podobnym stopniu wchłaniany z przewodu pokarmowego po posiłku i na czczo. Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego czynnego metabolitu jest bardzo zróżnicowany i może wynosić od 1 do 24 godzin. Biodostępność leku wynosi 82-95%.

Metabolit A771726 wiążę się w ponad 99,3% z białkami osocza (albuminami).

Leflunomid to prolek, który ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i ścianie jelit. Głównym metabolitem leflunomidu jest metabolit A771726, który odpowiada za aktywność farmakologiczną leku. W metabolizmie leflunomidu powstaje również wiele innych metabolitów o niewielkim znaczeniu m.in. TFMA (4-trifluorometyloanilina).

Okres półtrwania leku wynosi około 2 tygodnie. Wydalanie metabolitów odbywa się z moczem (głównie w postaci glukuronidowych pochodnych leflunomidu i pochodnych A771726) oraz z kałem (głównie w postaci A771726). Podanie doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy przyspiesza wydalanie A771726 i zmniejsza jego stężenie w osoczu.