Klozapina, Clozapinum - Zastosowanie, działanie, opis

Klozapina jest stosowana w leczeniu schizofrenii u pacjentów opornych na leczenie skojarzone dwoma różnymi lekami przeciwpsychotycznymi przez odpowiedni długi czas, a także gdy terapia innymi lekami przeciwpsychotycznymi (włącznie z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi) powoduje ciężkie  działania neurologiczne. Klozapina jest również wskazana w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują zaburzenia psychotyczne, a terapia innymi lekami jest nieskuteczna.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, chorób towarzyszących (zaburzona czynność wątroby), odpowiedzi pacjenta na leczenie, tolerancji terapii itp.
Klozapinę przyjmuje się doustnie.
Leczenie należy rozpoczynać od dawki 12,5–25 mg na dobę i stopniowo zwiększać do najmniejszej skutecznej dawki terapeutycznej.

Dawki zwykle stosowane (dobowe) w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych: 200–450 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 900 mg. Leczenie podtrzymujące powinno trwać co najmniej 6 miesięcy. W okresie odstawiania klozapiny dawka leku powinna być stopniowo zmniejszana w okresie 1-2 tygodni.

Maksymalna dawka dobowa stosowana w zaburzeniach psychotycznych w przebiegu choroby Parkinsona to 100 mg. Dawka podtrzymująca powinna wynosić 25–37,5 mg na dobę.

Preferowaną porą dnia do przyjęcia klozapiny jest wieczór.

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klozapiny u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane w przypadku uczulenia na klozapinę, a także jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiła granulocytopenia lub agranulocytoza spowodowana czynnikami toksycznymi lub reakcją idiosynkrazji, czy agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny. Leku nie należy stosować u osób, u których możliwość regularnego przeprowadzania badań krwi jest ograniczona oraz gdy u pacjenta występują zaburzenia funkcjonowania szpiku kostnego, niekontrolowana padaczka, stany psychotyczne spowodowane alkoholem, lekami, czynnikami toksycznymi i w stanie śpiączki. Innymi przeciwwskazaniami do stosowania klozapiny są: zapaść sercowo-naczyniowa, zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego, ciężkie zaburzenia funkcjonowania serca i nerek, choroba wątroby objawiająca się występowaniem żółtaczki, jadłowstrętu i nudności, a także niewydolność wątroby i porażenna niedrożność jelit.

Podstawowym działaniem niepożądanych ograniczającym stosowanie klozapiny jest agranulocytoza (zagrażający życiu spadek liczby neutrofilii we krwi). Przed rozpoczęciem terapii należy dokonać pomiaru liczby białych krwinek i ogólnej liczby neutrofili. Monitorowanie wymienionych parametrów należy kontynuować co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie można zmniejszyć częstość badań i przeprowadzać co 4 tygodnie. Badania te muszą być wykonywane również do 4 tygodni od całkowitego zakończenia terapii. Leczenie klozapiną należy natychmiast przerwać, jeżeli liczba białych krwinek spadnie poniżej 3000/mm³ (3,0x109 /l) lub całkowita liczba neutrofili wyniesie poniżej 1500/mm³ (1,5x109 /l). U tych pacjentów przeciwwskazane jest wznawianie leczenia klozapiną. Należy zwrócić uwagę na objawy grypopodobne, które mogą sygnalizować neutropenię. Wystąpienie takich objawów należy skonsultować z lekarzem.
Pacjentów z nieprawidłowościami pracy serca w wywiadzie należy skierować na badanie EKG i na podstawie wyniku ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikający z zastosowania klozapiny.
Podczas stosowania klozapiny może rozwinąć się eozynoflia. Jeżeli liczba eozynofilii wyniesie powyżej 3000/mm³ (3,0x109 /l) należy przerwać stosowanie leku do czasu zmniejszenia liczby eozynofilii poniżej 1000/mm³ (1,0x109 /l).
Leczenie należy przerwać w przypadku redukcji liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50x109 /l).
U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami mózgu i wydłużonym odstępem QT w wywiadzie należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Klozapina zwiększa ryzyko zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia, kardiomiopatii i niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Odnotowano również przypadki zawału mięśnia sercowego.
Klozapinę należy stosować ostrożnie u osób z padaczką i z predyspozycją do incydentów zakrzepowo-zatorowych.
Z uwagi na działanie przeciwcholinergiczne klozapiny, należy zachować ostrożność u pacjentów z powiększonym gruczołem krokowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. Działanie antycholinergiczne wiąże się m.in. z upośledzeniem czynności jelit i występowaniem zaparć.
W przypadku wystąpienia gorączki należy pacjenta poddać obserwacji w celu wykluczenia infekcji lub agranulocytozy. Potwierdzenie zespołu neuroleptycznego wymaga zaprzestania przyjmowania klozapiny i wdrożenia odpowiedniego postępowania medycznego.
Klozapina wykazuje niekorzystne cechy metaboliczne, takie jak wzrost masy ciała, niekorzystną zmianę profilu lipidowego pacjenta i hiperglikemię (przecukrzenie). U diabetyków może dojść do pogorszenia kontroli glikemii. Wskazane jest wykonanie badania stężenia glukozy we krwi na czczo u wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię klozapiną i okresowo w trakcie trwania leczenia. Problemy z kontrolą glikemii ustępują zwykle po zaprzestaniu przyjmowania leku.
Klozapinę należy odstawiać stopniowo, co najmniej przez okres 1-2 tygodni, aby uniknąć objawów odstawiennych (ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nasilone pocenie się itp.).
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy regularnie wykonywać badanie prób czynnościowych wątroby.

Należy unikać terapii klozapiną, jeśli pacjent stosuje inne leki, które mogą wywołać agranulocytozę. Niewskazane jest jednoczesne stosowanie przeciwpsychotycznych leków o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Nie należy łączyć klozapiny z alkoholem, ponieważ może on nasilać uspokajające działanie leku.

Klozapina może powodować objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów tj. obniżenie progu drgawkowego i działanie uspokajające. Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów do czasu poznania indywidualnej wrażliwości pacjenta na lek (zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia).

Na podstawie badań przeprowadzonych wśród zwierząt nie stwierdzono negatywnego wpływu klozapiny na przebieg ciąży. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikającego z zastosowania leku u kobiet w ciąży. U noworodków, których matki stosują klozapinę w trzecim trymestrze istnieje ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych i objawów odstawienia (pobudzenie, wzrost lub spadek napięcia mięśniowego, drżenie, senność, niewydolność oddechowa, czy zaburzenia odżywiania).

Podczas stosowania leku nie należy karmić piersią, ponieważ wykazano, że u zwierząt klozapina przenika do mleka i wpływa na potomstwo.

Wśród objawów przedawkowania klozapiny można wyróżnić senność, omamy, splątanie, śpiączkę, niedociśnienie, tachykardię, drażliwość, oszołomienie, zahamowanie czynności oddechowej, niewydolność oddechową, zaburzenia widzenia i termoregulacji, drgawki, zachłystowe zapalenie płuc, rozszerzenie źrenicy, nadmierne wydzielanie śliny, hiperrefleksję, niedociśnienie, zapaść, duszność, arytmie serca. Odnotowano przypadki przedawkowania zakończone zgonem.

Klozapina jest "atypowym" lekiem przeciwpsychotycznym (przeciwschizofrenicznym). Podłożem schizofrenii jest zwiększony poziom dopaminy w szlaku mezokortykalnym i mezolimbicznym, a także zaburzenia szlaków glutaminowych i serotoninergicznych. Klozapina działa antagonistycznie wobec receptorów dopaminergicznych (silne działanie wobec D₄, słabe wobec D₁, D₂, D₃, D₅), serotoninergicznych, a także wobec receptorów histaminergicznych, α₁-adrenergicznych i w niewielkim stopniu wobec receptorów muskarynowych. Z oddziaływaniem na trzy ostatnie wymienione typy receptorów wiążą się działania niepożądane leku. Słabe działanie klozapiny wobec receptorów D₁ zmniejsza ryzyko ruchowych zaburzeń pozapiramidowych. Klozapina zapewnia odpowiednią kontrolę objawów pozytywnych  schizofrenii (iluzje, halucynacje, zaburzenia myślenia) i negatywnych (wycofanie się z życia społecznego, upośledzenie odpowiedzi emocjonalnej).

Klozapina jest dobrze wchłaniania z przewodu pokarmowego (90-95%) niezależnie od tego, czy jest przyjęta na czczo, czy po posiłku. Biodostępność leku wynosi 50-60% i wynika z efektu pierwszego przejścia (metabolizm leku w wątrobie przed przedostaniem się do krążenia ogólnego). Stężenie maksymalne osiągane jest średnio po 2,1 h po podaniu.

Klozapina wiąże się w 95% z białkami osocza.

Klozapina jest metabolizowana głównie w wątrobie przy udziale enzymu CYP1A2 i CYP3A4, w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C19 i CYP2D6. Jedynym aktywnym metabolitem jest metabolit demetylowy. W porównaniu do związku macierzystego wykazuje on słabsze i krótsze działanie farmakologiczne. 

Wydalanie leku odbywa się głównie w postaci metabolitów z moczem (50%), w drugiej kolejności z kałem (30%). Średni okres półtrwania klozapiny wynosi około 12 h.