Kanagliflozyna, Canagliflozinum - Zastosowanie, działanie, opis

Kanagliflozyna należy do grupy leków określanych jako inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter-2).

Wskazaniem do przyjmowania kanagliflozyny jest niewystarczająca kontrola cukrzycy typu II. Lek stosuje się w połączeniu z odpowiednią dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Kanagliflozynę można przyjmować w monoterapii, na przykład w przypadku nietolerancji metforminy oraz w terapii skojarzonej z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy.

Dodatkowym wskazaniem do przyjmowania kanagliflozyny jest prewencja incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów chorych na cukrzycę typu II oraz hospitalizacja diabetyków z niewydolnością mięśnia sercowego. Lek może być podawany osobom ze współistniejącymi chorobami: cukrzycą typu 2, nefropatią cukrzycową oraz albuminurią w celu zapobiegania wystąpienia schyłkowej choroby nerek i znacznego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

Dawka początkowa kanagliflozyny wynosi 100 mg leku raz na dobę.

U pacjentów z dobrą wydolnością nerek (tj. wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥60 ml/min/1,73m2 lub klirens kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min) dawkę w razie potrzeby można zwiększyć do 300mg na dobę. Należy zawsze pamiętać o tym, że dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku i masy ciała pacjenta oraz chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) etc.

Dawkę leku należy przyjąć raz na dobę, najlepiej przed rozpoczęciem pierwszego posiłku. W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu, unikając jednak podaży dwóch dawek jednego dnia.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania kanagliflozyny wśród dzieci i młodzieży do 18 roku życia.

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania kanagliflozyny jest nadwrażliwość na tę substancję.

Kanagliflozyny nie stosuje się u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu I oraz w przypadku wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Skuteczność terapii kanagliflozyną jest zależna od czynności nerek pacjenta, co wynika z mechanizmu działania SGLT2. W umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek efekt terapeutyczny kanagliflozyny jest ograniczony, a w przypadku ciężkich zaburzeń lek jest praktycznie nieskuteczny. Zakłócenia w funkcjonowaniu nerek  sprzyjają wystąpieniu działań niepożądanych leku takich jak nadmierna utraty płynów, zwiększenie wartości stężenia potasu, kreatyniny w osoczu oraz stężenia azotu mocznikowego we krwi. Przed rozpoczęciem stosowania leku zaleca się przeprowadzenie badań kontrolnych czynności nerek i ich okresową kontynuację przynajmniej raz w roku. Parametry obrazujące czynność nerek mogą ulec zmianie podczas stosowania kanagliflozyny, jednakże po pewnym czasie (okres kilku tygodni) powinny się ustabilizować.

Ze względu na swój mechanizm działania (zwiększenie wydzielania glukozy z moczem), kanagliflozyna może powodować diurezę osmotyczną. Prowadzi to do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej oraz spadku ciśnienia tętniczego krwi. Należy więc zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia może stanowić szczególne ryzyko tj. pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, pacjenci leczeni lekami przeciwnadciśnieniowymi z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjenci stosujący diuretyki bądź też osoby w wieku powyżej 65 lat.

Należy zwrócić szczególną uwagę na nadmierne utraty płynów przez pacjentów np. w przebiegu chorób żołądka i jelit. W takich przypadkach należy kontrolować stan wolemii u pacjentów (prowadzić pomiary ciśnienia tętniczego, badania fizykalne oraz monitorować czynność nerek), oraz poziom elektrolitów we krwi. W przypadku wystąpienia hipowolemii należy rozważyć przerwanie podawania kanagliflozyny do czasu wyrównania stanu pacjenta z jednoczesnym monitorowaniem stężenia glukozy we krwi.

Lek zwiększa ryzyko amputacji kończyn dolnych, choć nie wyjaśniono dokładnego mechanizmu tego działania. Podczas przyjmowania kanagliflozyny ważne jest wypijanie odpowiedniej ilości płynów w celu uniknięcia odwodnienia oraz dbałość o stopy (specjalistyczne kremy, wygodne obuwie).  W razie wystąpienia martwicy skóry bądź owrzodzeń kończyn dolnych powinno się rozważyć przerwanie terapii lekiem.

Dotychczas zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej podczas stosowania kanagliflozyny. Wydaje się iż umiarkowane bądź ciężkie stany niewydolności nerek zwiększają ryzyko wystąpienia tego stanu. Należy zachować ostrożność podczas wystąpienia niespecyficznych objawów kwasicy takich jak jadłowstręt, nudności, wymioty, ból brzucha, nadmierne zmęczenie, senność, stany splątania, zaburzenia oddychania. Pacjenci z kwasicą ketonową często odczuwają zwiększone pragnienie. Należy przerwać podawanie kanagliflozyny przy rozpoznaniu bądź też podejrzeniu kwasicy cukrzycowej. Ustalono, że zwiększone ryzyko0 cukrzycowej kwasicy ketonowej dotyczy pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, nadużywających alkoholu, z przypadkiem kwasicy ketonowej w wywiadzie oraz u osób cierpiących na  cukrzycę autoimmunologiczną dorosłych oraz/lub osób z zapaleniem trzustki.

Kanagliflozyna sprzyja występowaniu zakażeń grzybiczych narządów rodnych kobiet (kandydoza sromu i pochwy) oraz mężczyzn (zapalenie żołędzi oraz napletka prącia). Zwykle objawy kandydozy ustępują po zastosowaniu miejscowych leków przeciwgrzybiczych.

Zwiększona wartość hematokrytu przed rozpoczęciem terapii kanagliflozyną stanowi wskazanie do częstej kontroli tego parametru u osób przyjmujących lek.

Lek należy przyjmować przed śniadaniem. Wysokotłuszczowe posiłki nie wpływają na farmakokinetykę kanagliflozyny, jednakże lek poprzez opóźnienie wchłaniania glukozy w obrębie jelit zmniejsza wartość glikemii poposiłkowej. Z tego względu zalecane jest przyjmowanie kanagliflozyny przez pierwszym posiłkiem w ciągu dnia. Podczas terapii kanagliflozyną konieczne jest wypijanie dużej ilości płynów.

Spożywanie oleju rybiego podczas terapii kanagliflozyną zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Podczas leczenia cukrzycy typu II i stosowania kanagliflozyny należy unikać picia alkoholu. Alkohol zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy ketonowej, która objawia się zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), odwodnieniem organizmu (osłabienie, zmęczenie, bóle głowy, pragnienie), zapachem acetonu z ust i zaczerwienieniem policzków. Skutkiem kwasicy cukrzycowej może być śpiączka cukrzycowa i obrzęk mózgu, który stanowi bezpośrednie zagrożenie dla życia chorego.

Alkohol nasila efekt hipotensyjny kanagliflozyny.

Kanagliflozyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Największe zagrożenie to możliwość wystąpienia hipoglikemii, która skutkuje zawrotami głowy, zaburzeniami orientacji a nawet utratą przytomności. Szczególną ostrożność powinny zachować osoby rozpoczynające terapię lekiem oraz pacjenci stosujący kanagliflozynę w połączeniu z innym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym bądź insuliną.

Przyjmowanie kanagliflozyny wpływa na szereg badań diagnostycznych. Lek powoduje zwiększenie wartości hematokrytu i często jest powodem dyslipidemii. Podczas terapii kanagliflozyną obserwowano zwiększone stężenie we krwi kreatyniny, mocznika, potasu oraz fosforanów.

Kanagliflozyna powoduje wystąpienie glukozy w moczu, co wynika z mechanizmu działania leków zaliczanych do grupy inhibitorów SGLT2.

Dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum zmniejsza stężenie kanagliflozyny w surowicy krwi.

Brak jest badań wśród kobiet ciężarnych opisujących wpływ kanagliflozyny na rozwijający się płód ludzki. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zmniejszoną masę urodzeniową szczurów oraz zaburzenia w kostnieniu śródstopia płodów, jednak miało to miejsce po podaniu matkom dawek wielokrotnie przekraczających zwykle stosowaną dawkę u ludzi w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Prawdopodobnie lek może niekorzystnie wpływać na rozwój nerek płodów. Ze względów bezpieczeństwa kanagliflozyny nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Kanagliflozyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brak jest badań dotyczących przenikania leku do mleka kobiet karmiących, jednak badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały obecność leku i jego metabolitów w mleku zwierząt.

Brak jest badań określających wpływ kanagliflozyny na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem szczurów laboratoryjnych nie wykazały wpływu leku na płodność zwierząt przy podawaniu dawek niemal 20-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę u ludzi.

Nie obserwowano toksycznego działania kanagliflozyny na organizm zdrowych osób, którym podawano dawki rzędu 1600mg.  Wśród pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 nie zauważono niepokojących objawów podczas podawania 300 mg kanagliflozyny 2 razy na dobę przez okres 12 tygodni.

Kanagliflozyna należy do grupy leków określanych skrótem SGLT2 (Sodium-glucose co-transporter-2). Substancje z tej grupy hamują wchłanianie zwrotne glukozy z moczu poprzez aktywne blokowanie kotransportera glukozowo- sodowego 2 znajdującego się w kanalikach proksymalnych nerek. Takie działanie zmniejsza wchłanianie zwrotne przefiltrowanej glukozy z nerek do krwi i powoduje obniżenie wartości RT_G (próg nerkowy dla glukozy). Kanagliflozyna zwiększa diurezę osmotyczą co prowadzi do obniżenia ciśnienia skurczowego krwi.

Biodostępność kanagliflozyny po podaniu doustnym jest szacowana na około 65%. Przyjmowanie leku łącznie z wysokotłuszczowym posiłkiem nie zmienia farmakokinetyki leku. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 4-5 dni terapii lekiem w zakresie dawek 100-300 miligramów kanagliflozyny.

Lek charakteryzuje się znaczną dystrybucją tkankową. Objętość dystrybucji kanagliflozyny wynosi średnio 83,5 litra. Wiązanie leku z białkami osocza (głównie albuminami) wynosi około 99% i jest niezależne od stężenia kanagliflozyny w surowicy krwi.

Przemiany metaboliczne kanagliflozyny zachodzą przy udziale enzymów UGT1A9 i UGT2B4 i prowadzą do powstania nieaktywnych metabolitów na drodze reakcji O-glukuronidacji. Około 7% dawki leku ulega reakcjom utleniania z udziałem CYP3A4.

Końcowy okres półtrwania kanagliflozyny wynosi około 11 godzin dla dawki 100 mg. Lek jest wydalany z organizmu wraz z moczem i kałem. W kale kanagliflozyna wydalana jest przede wszystkim w postaci niezmienionej, a także hydroksylowanych metabolitów i O-glukuronidów. W moczu oznaczane są głównie pochodne O-glukuronidy.