Kabazytaksel, Cabazitaxelum - Zastosowanie, działanie, opis

W Polsce kabazytaksel jest stosowany w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami. Substancja czynna wskazana jest u osób dorosłych w terapii skojarzonej z prednizolonem lub prednizonem.

Substancja czynna podawana jest w formie infuzji dożylnej.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od wystąpienia u pacjenta działań niepożądanych (biegunka, gorączka neutropeniczna, zakażenie w przebiegu neutropenii, neutropenia powyżej 3 stopnia, obwodowa neuropatia powyżej 2 stopnia) oraz chorób towarzyszących (zaburzenia czynności wątroby).

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 25 mg/m² powierzchni ciała.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na kabazytaksel i inne taksany, ciężkie zaburzenia czynności wątroby oraz liczba neutrofilów poniżej 1500/mm³.

Jeśli w trakcie leczenia, dojdzie u pacjenta do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy zaprzestać terapii i wdrożyć odpowiednie leki.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia u chorego reakcji nadwrażliwości, zaleca się premedykację z takich produktów leczniczych jak: lek przeciwhistaminowy, kortykosteroid, antagonista receptora H₂.

Kabazytaksel może powodować niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość lub pancytopenię.  Zaleca się wykonywanie u pacjentów pełnej morfologii krwi, zgodnie z zaleconym przez lekarza schematem.

Jeśli u chorego wystąpią ciężkie zaburzenia czynności ze strony układu pokarmowego (biegunki, wymioty, odwodnienie, zapalenie przewodu pokarmowego), wówczas należy rozważyć zaprzestanie leczenia substancją czynną lub jego odroczenie.

Terapia kabazytakselem jest związana z rykiem wystąpienia neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej oraz ruchowej. Jeśli pacjent stwierdzi, że występuje u niego drętwienie, mrowienie, ból, pieczenie lub osłabienie, wówczas zaleca się zmniejszenie dawki albo odroczenie terapii.

Kabazytaksel może powodować niewydolność nerek. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjenta, a w przypadku wystąpienia niewydolności nerek powyżej 3 stopnia, zaleca się przerwanie leczenia.

Jeśli u pacjenta dojdzie do zaburzeń ze strony układu oddechowego (śródmiąższowe choroby płuc, zapalenie płuc, śródmiąższowe nieinfekcyjne zapalenie płuc), zaleca się zaprzestanie leczenia, aż do poprawy stanu chorego.

Substancja czynna powinna być stosowana ostrożnie u chorych powyżej 65 roku życia.

Substancji czynnej nie należy łączyć ze  szczepionką przeciwko żółtej febrze, ponieważ może dojść do ciężkich, a nawet śmiertelnych zakażeń.

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (ketokonazol) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (itrakonazol) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (klarytromycyna) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (indynawir) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (rytonawir) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (sakwinawir) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sakwinawir (Saquinavir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (telitromycyna) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Telitromycyna (Telithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (worykonazol) może powodować zwiększenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Stosowanie silnych induktorów CYP3A (ryfampicyna) może powodować zmniejszenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Stosowanie silnych induktorów CYP3A (fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Stosowanie silnych induktorów CYP3A (karbamazepina) może powodować zmniejszenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Stosowanie silnych induktorów CYP3A (fenobarbital) może powodować zmniejszenie stężenia kabazytakselu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe

Kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1.Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3- godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Walsartan (Valsartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II

Kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1.Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3- godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Repaglinid (Repaglinide)	doustne leki przeciwcukrzycowe - glinidy

Kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1.Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3- godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Nie należy łączyć substancji czynnej z produktami grejpfrutowymi. Grejpfruty hamują metabolizm kabazytakselu poprzez CYP3A4, co może zwiększać stężenie związku w surowicy.

Kabazytaksel może powodować objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn takiej jak zawroty głowy i zmęczenie. Należy zachować ostrożność w czasie wykonywania tych czynności.

Nie zaleca się łączenia substancji czynnej z preparatami z dziurawca. Zioło to indukuje metabolizm kabazytakselu poprzez CYP3A4 i może zmniejszać  stężenie związku w surowicy.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania substancji czynnej u kobiet w ciąży. Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazały negatywne działanie związku na płód. Kabazytaksel podobnie jak cytotoksyczne leki może uszkadzać płód, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tym okresie.

Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazał, że substancja czynna przenika do mleka karmiących samic. Nie zaleca się stosowania kabazytakselu w okresie laktacji.

Dane związane z badaniami na zwierzętach nie wykluczają, że kabazytaksel może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn. Zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez mężczyzn w czasie terapii i 6 miesięcy po jej zakończeniu.

Podanie w formie infuzji: wstrząs septyczny, sepsa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg moczowych, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie dróg oddechowych, półpasiec, grzybica, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, jadłowstręt, odwodnienie, hiperglikemia, hipokaliemia, niepokój, stan splatania, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i zawroty głowy pochodzenia obwodowego, ból głowy, parestezje, letarg, niedoczulica, rwa kulszowa, zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie, szumy uszne, migotanie przedsionków, tachykardia, niedociśnienie, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, uderzenia gorąca, napadowe zaczerwienie skóry, ból jamy ustnej i gardła, duszność, kaszel, zapalenie płuc, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, niestrawność, ból w nadbrzuszu, guzki krwawnicze, choroba refluksowa przełyku, krwawienie z odbytnicy, suchość w ustach, wzdęcia, łysienie, suchość skóry, rumień, bóle pleców, ból stawów, ból kończyn, skurcz mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo–szkieletowego, ból w bocznej części ciała, niewydolność nerek, trudności w oddawaniu moczu, kolka nerkowa, krwiomocz, częstomocz, wodonercze, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, niedrożność moczowodów, ból miednicy, zmęczenie, astenia, gorączka, obrzęk obwodowy, zapalenie śluzówek, ból, obrzęk, dreszcze, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, wzrost  aktywności aminotransferaz.

W zależności od przyjętej dawki może dojść do nasilenia objawów niepożądanych, które obejmują zaburzenia ze strony żołądka i jelit oraz supresję szpiku kostnego.

Kabazytaksel wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Mechanizm działania substancji czynnej polega na zakłóceniu sieci mikrotubul w komórkach. Związek stabilizuje mikrotubule, co powoduje zahamowanie mitotycznych oraz interfazowych podziałów komórki.

W wyniku badań farmakokinetycznych obliczono, że po dożylnym podaniu substancji czynnej, stężenie maksymalne osiągane jest pod koniec wlewu trwającego około godzinę.

W wyniku badań farmakokinetycznych obliczono, że objętość dystrybucji wynosi 4870 l. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w 89-92%. Głównie łączy się z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL).

Kabazytaksel jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP2C8. W wyniku tego procesu powstaje 20 różnych metabolitów. Dwa z tych metabolitów to aktywne pochodne substancji czynnej nazywane odpowiednio: RPR112698 i RPR123142. Docetaksel jest kolejnym metabolitem kabazytakselu. Kabazytaksel jest jednak główną cząsteczką krążącą w ludzkim osoczu.

Wydalanie metabolitów kabazytakselu odbywa się głównie z kałem (76% dawki), a w drugiej kolejności przez nerki, co stanowi 3,7% dawki (2,3% w postaci niezmienionej w moczu). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 95 godzin.