Ifosfamid, Ifosfamidum - Zastosowanie, działanie, opis

Ifosfamid jest stosowany w leczeniu skojarzonym raka jądra u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium od II do IV według klasyfikacji TNM, które nie reagują na wstępną chemioterapię. Ifosfamid stosuje się również w terapii skojarzonej raka jajnika u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium III i IV według klasyfikacji FIGO, jeśli początkowa chemioterapia z użyciem cisplatyny jest nieskuteczna. Wskazaniem do stosowania substancji jest również rak szyjki macicy oraz leczenie objawowe zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawracającego raka piersi. Dodatkowo ifosfamid został zarejestrowany w leczeniu niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, mięsaków tkanek miękkich, w tym mięsaków kościopochodnych, mięsaków prążkowanokomórkowych, mięsaka Ewinga, chłoniaków złośliwych nieziarniczych oraz ziarnicy złośliwej.

Ifosfamid stosuje się dożylnie lub we wlewie ciągłym.

Dawka stosowana w leczeniu zależna od jednostki chorobowej, masy ciała, wieku, chorób towarzyszących (zaburzenia czynności nerek i wątroby), czy wyników badań laboratoryjnych.

Podanie dożylne

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych (monoterapia): 30 mg/kg masy ciała – 60 mg/kg masy ciała.

Podanie we wlewie ciągłym

Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych (monoterapia): 125 mg/kg masy ciała.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na ifosfamid, zapalenie pęcherza moczowego, niewydolność nerek lub utrudnienie odpływu moczu, ostre zakażenia, a także znaczne  zahamowanie  czynności  szpiku  kostnego  (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami lub radioterapią).

W czasie terapii ifosfamidem należy regularnie wykonywać badania morfologii krwi. Stosowanie ifosfamidu zazwyczaj wywołuje zmniejszenie ilości leukocytów.

Ryzyko wystąpienia mielosupresji jest zależne od dawki ifosfamidu i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych.

W czasie leczenia ifosfamidem ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Ifosfamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek, wątroby i chorych na cukrzycę.

Przyjmowanie ifosfamidu może mieć toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

W przypadku wystąpienia encefalopatii, leczenie ifosfamidem powinno zostać przerwane.

W przypadku osób z chorobami serca w historii oraz obarczonych ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, lek należy podawać ze szczególną ostrożnością. 

W celu ograniczenia powstawania zapalenia jamy ustnej, należy zwrócić uwagę na odpowiednią higienę jamy ustnej w czasie terapii substancją czynną.

Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i karboplatyny, może być nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy lub immunosupresja oraz działanie nefrotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karboplatyna (Carboplatin)	inne leki przeciwnowotworowe

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i cisplatyny, może być nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy lub immunosupresja oraz działanie nefrotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cisplatyna (Cisplatin)	inne leki przeciwnowotworowe

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i natalizumabu, może być nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy lub immunosupresja.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Natalizumab (Natalizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i antybiotyków antracyklinowych (na przykład doksorubicyny), może być nasilone działanie kardiotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Doksorubicyna (Doxorubicin)	antybiotyki cytostatyczne

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i amiodaronu, może być nasilone działanie toksyczne na płuca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i acyklowiru, może być nasilone działanie nefrotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acyklowir (Acyclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i aminoglikozydów (na przykład streptomycyny), może być nasilone działanie nefrotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Streptomycyna (Streptomycin)	aminoglikozydy

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i amfoterycyny B, może być nasilone działanie nefrotoksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amfoterycyna B (Amphotericin b)	antybiotyki przeciwgrzybicze

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i busulfanu, może być zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Busulfan (Busulfan)	cytostatyki alkilujące

Łączne stosowanie inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (na przykład ketokonazolu) i ifosfamidu może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu i toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i nerki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

Łączne stosowanie inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (na przykład flukonazolu) i ifosfamidu może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu i toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i nerki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Łączne stosowanie inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (na przykład itrakonazolu) i ifosfamidu może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu i toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i nerki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Łączne stosowanie inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (na przykład sorafenibu) i ifosfamidu może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu i toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i nerki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sorafenib (Sorafenib)	inhibitory kinazy białkowej

Jednoczesne przyjmowanie induktorów ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (na przykład enzymów cytochromu P450) z ifosfamidem, może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitów ifosfamidu odpowiedzialnych za działania toksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe

Jednoczesne przyjmowanie induktorów ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (na przykład enzymów cytochromu P450) z ifosfamidem, może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitów ifosfamidu odpowiedzialnych za działania toksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Jednoczesne przyjmowanie induktorów ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (na przykład enzymów cytochromu P450) z ifosfamidem, może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitów ifosfamidu odpowiedzialnych za działania toksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe

Jednoczesne przyjmowanie induktorów ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (na przykład enzymów cytochromu P450) z ifosfamidem, może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitów ifosfamidu odpowiedzialnych za działania toksyczne.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Doniesienia wskazują na zwiększoną neurotoksyczność ifosfamidu u pacjentów otrzymujących profilaktycznie przeciwwymiotny aprepitant.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aprepitant (Aprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1

U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (na przykład enalaprylu), może być leukopenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Enalapril (Enalapril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Alkohol może wywołać nasilenie nudności i wymiotów występujących w trakcie leczenia substancją. 

Ifosfamid może powodować objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może to być bezpośredni wynik indukowanej przez leczenie substancją encefalopatii lub w następstwie nudności i wymiotów wynikających z terapii ifosfamidem.

Jednoczesne przyjmowanie z ifosfamidem induktorów ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (na przykład enzymów cytochromu P450) takich jak dziurawiec zwyczajny, może prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitów ifosfamidu odpowiedzialnych za  działania toksyczne.

Dane kliniczne dotyczące wpływu ifosfamidu na ciążę są bardzo ograniczone. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków oraz liczne wady wrodzone. Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików. W związku z tym podawanie go kobietom w ciąży, może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Stosowanie ifosfamidu w ciąży jest przeciwwskazane.

Ifosfamid jest obecny w mleku kobiecym. Może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. Nie zaleca się stosowania w okresie laktacji.

W wyniku badań klinicznych stwierdzono, że ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Leczenie ifosfamidem może prowadzić do bezpłodności u obu płci. Substancja czynna może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Ponadto ifosfamid wpływa genotoksycznie i mutagennie zarówno na męskie jak i żeńskie komórki rozrodcze.

Podanie dożylne: zapalenie płuc, sepsa, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, hematotoksyczność, mielosupresja, agranulocytoza, aplazja szpiku kostnego z gorączką, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zespół hemolityczno–mocznicowy, niedokrwistość hemolityczna, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, immunosupresja, pokrzywka, zmniejszony apetyt, reakcja nadwrażliwości, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, zespół rozpadu guza, kwasica metaboliczna, hipokaliemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperglikemia, polidypsja, anoreksja, hiponatremia, odwodnienie, zatrzymanie wody, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zespół lęku napadowego, katatonia, mania, paranoja, urojenia, majaczenia, spowolnienie umysłowe, mutyzm, zmiany stanu psychicznego, echolalia, słowotok, amnezja, omamy, dezorientacja, niepokój ruchowy, splatanie, toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, neuropatia obwodowa, drgawki, zaburzenia pozapiramidowe, polineuropatia, zaburzenia czucia, parestezja, neuralgia, ospałość, senność, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, śpiączka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, głuchota, niedosłuch, szumy w uszach, arytmia, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, bradykardia, zatrzymanie krążenia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, niedociśnienie tętnicze, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zapalenie naczyń, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienie twarzy, krwawienia, niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc, niedotlenienie, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego, zapalenie trzustki, niedrożność jelit, krwawienia z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, niewydolność wątroby, cholestaza, łysienie, zapalenie skóry, świąd, rumień, przebarwienia skóry, nadmierne pocenie się, choroby paznokci, toksyczne odczyny skórne, martwica skóry, obrzęk twarzy, wybroczyny, zespół Stevensa–Johnsona, rabdomioliza, osteomalacja, krzywica, opóźnienie wzrostu, ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, skurcze, zaburzenia funkcjonowania nerek i dróg moczowych, zaburzenia funkcjonowania układu rozrodczego, zapalenie żył, zmęczenie, ogólne pogorszenie stanu fizycznego, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

W zależności od przyjętej dawki ifosfamidu mogą wystąpić objawy wynikające z toksycznego działania substancji na ośrodkowy układ nerwowy i nerki, mielosupresja oraz zapalenie błony śluzowej.

Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym. Należy do grupy substancji alkilujących. Substancja czynna podlega aktywacji głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4–hydroksy–ifosfamidu. Pozostaje on w równowadze z postacią tautomeryczną aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się właśnie akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega z kolei na interakcji jego alkilujących metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym faza G2 ulega opóźnieniu.

Po dożylnym podaniu ifosfamid, substancja jest wykrywana w narządach i tkankach w ciągu kilku minut.

Ifosfamid wiążę się w około 20% z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi od 0,5l/kg do 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w krwi został oznaczony na około 4–7 godzin.

Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4–hydroksy–ifosfamidu. Proces katalizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Następnie 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i iperytu izofosfamidu (metabolitu alkilującego). Dodatkowo około od 25% do 60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest katalizowana przez CYP2B6. Aldoifosfamid może być także przekształcony (poprzez utlenianie) do nieaktywnego karboksyifosfamidu.

Wydalanie ifosfamidu oraz jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. Klirens nerkowy wynosi 6–22 ml/min.