Flukonazol, Fluconazolum - Zastosowanie, działanie, opis

Flukonazol przeznaczony jest do stosowania w inwazyjnych kandydozach, w grzybicy skóry, paznokci, w kokcydioidomikozie i drożdżakowym zapaleniu żołędzi. Lek wskazany jest w leczeniu i profilaktyce zakażeń grzybiczych jamy ustnej, gardła, przełyku, układu moczowego, pochwy, w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych, a także u osób z neutropenią, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń np. po przeszczepieniu szpiku, po chemioterapii, ze współistniejącym nowotworem i chorobą AIDS.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) itp.

W zależności od wskazania stosowana dawka u dorosłych mieści w zakresie 50–400 mg. W ciężkich zakażeniach można rozważyć zastosowanie maksymalnej dawki dobowej flukonazolu 800 mg. 

U dzieci dawka zwykle stosowana to 3–12 mg/kg masy ciała na dobę. Nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Szczególną grupą pacjentów są noworodki, u których w pierwszych 14 dniach życia można zastosować maksymalną dawkę 12 mg/kg masy ciała co 72 godziny, a w kolejnych 14 dniach życia maksymalnie 12 mg/kg masy ciała co 48 godzin.

Flukonazol można przyjmować doustnie niezależnie od posiłków. Szybkość infuzji dożylnej nie może przekraczać 10 ml/minutę. Leczenie musi trwać odpowiednio długo, do czasu zaniku objawów klinicznych lub mikrobiologicznych, aby zminimalizować ryzyko nawrotu choroby.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na flukonazol, a także nadwrażliwość na inne leki będące pochodnymi azolu (np. mikonazol, ketokonazol, izokonazol, itrakonazol, worykonazol).

Flukonazol nie jest przeznaczony do leczenia grzybicy skóry owłosionej głowy.
Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby (flukonazol wykazuje działanie hepatotoksyczne). Wystąpienie objawów uszkodzenia wątroby, takich jak utrata apetytu, nudności, wymioty, żółtaczka wskazuje na konieczność przerwania leczenia.
U osób ze zdiagnozowaną chorobą serca lub predyspozycją do wystąpienia zaburzeń rytmu serca należy rozważyć korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania flukonazolu. Odnotowano przypadki zmian w zapisie EKG (wydłużenie odstępu QT).
Podczas terapii flukonazolem może dojść do rozwoju ciężkich postaci reakcji skórnych. Pojawienie się wysypki, zmian pęcherzowych i rumienia wielopostaciowego sugeruje konieczność przerwania stosowania leku.
W przypadku flukonazolu istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości w postaci reakcji anafilaktycznej.
Łączenie flukonazolu z lekami metabolizowany przez enzym CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wymaga obserwacji pacjentów ze względu na możliwość interakcji wynikającej z hamowania aktywności enzymów.

Flukonazolu nie należy łączyć z terfenadyną, pimozydem, cyzaprydem, astemizolem, erytromycyną oraz chinidyną, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Alkohol, podobnie jak flukonazol, jest metabolizowany w wątrobie, dlatego spożywanie alkoholu podczas leczenia flukonazolem dodatkowo obciążą ten organ. Ponadto, w składzie napojów alkoholowych zawarty jest cukier, który osłabia skuteczność terapii przeciwgrzybiczej.

Nie stwierdzono znacznego wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów. Należy poinformować pacjenta, że w przypadku wystąpienia nasilonych zawrotów głowy i drgawek, prowadzenie pojazdów jest przeciwwskazane.

Należy unikać stosowania flukonazolu w okresie ciąży. Wyjątkiem są ciężkie zakażenia zagrażające życiu. Odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych u dzieci, gdy matka poddana była długotrwałemu leczeniu wysokimi dawkami flukonazolu (400–800 mg/dobę przez okres 3 miesięcy lub dłuższy). 

Nie jest zalecane stosowanie flukonazolu w okresie karmienia piersią ze względu na przenikanie leku do mleka matki. W wyjątkowych sytuacjach dopuszcza się przyjmowanie leku przez kobiety karmiące w dawce nie przekraczającej 200 mg na dobę.

Na podstawie badań prowadzony wśród zwierząt nie stwierdzono ujemnego wpływu flukonazolu na płodność.

Skutki uboczne podania dożylnego flukonazolu odpowiadają skutkom ubocznym występującym po podaniu doustnym leku.

Przedawkowanie flukonazolu objawia się w postaci omamów i paranoicznych zaburzeń osobowości.

Flukonazol hamuje aktywność enzymu przekształcającego 14 alfa-lanosterol do ergosterolu, który stanowi podstawowy składnik budulcowy błony komórkowej grzyba. Reakcja przemiany 14 alfa-lanosterol do ergosterolu jest zależna od cytochromu P450. Brak ergosterolu zaburza proces prawidłowego powstawania błony komórkowej grzyba i zwiększa jej przepuszczalność, co w efekcie prowadzi do obumarcia grzyba. Flukonazol wykazuje skuteczne działanie przeciwgrzybicze w stosunku do wybranych szczepów Candida (m.in. C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis,), a także wobec Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii i pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Flukonazol dobrze wchłania się po podaniu doustnym, bez względu na to czy jest przyjmowany na czczo, czy z posiłkiem. Biodostępność leku wynosi 90%. Stężenie maksymalne zostaje osiągnięte po upływie 0,5-1,5 h od przyjęcia leku.

Flukonazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 11-12%). Lek ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. W ślinie i w plwocinie osiąga stężenia zbliżone do stężenia w osoczu, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu. Wyższe stężenia uzyskiwane są w warstwie rogowej, skórze właściwej, naskórku i gruczołach potowych.

Głównym miejscem metabolizmu flukonazolu jest wątroba. Flukonazol hamuje aktywność enzymu CYP3A4, CYP2C9 i 2C19, z czym wiąże się ryzyko interakcji. Hamowanie czynności enzymów utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leku ze względu na długi okres półtrwania. Metabolity stanowią zaledwie 11% wydalanego leku.

Główną drogą wydalania flukonazolu są nerki. W moczu większość leku znajduje się w postaci niezmienionej, a zaledwie 11% w postaci metabolitów. Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 h. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania może ulec wydłużeniu do 98 h.