Alirokumab, Alirocumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Alirokumab jest przeciwciałem monoklonalnym pobudzającym aktywność inhibitora konwertazy proproteinowej subtylizyny keksyny typu 9 (PCSK9). Wskazany jest u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną lub z dyslipidemią mieszaną, jako uzupełnienie leczenia dietetycznego. Może być stosowany samodzielnie (u pacjentów, z nietolerancją statyn lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane) lub w połączeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów (statynami, ezetymibem) w celu lepszej kontroli obniżenia poziomu lipoprotein LDL-C w organizmie. 

Przed rozpoczęciem terapii alirokumabem, należy wykluczyć u pacjenta wtórne przyczyny hiperlipidemii albo mieszanej dyslipidemii takiej jak zespół nerczycowy czy też niedoczynność tarczycy. Produkt leczniczy zawierający alirokumab należy podawać podskórnie, sugerowane miejsca to ramię, brzuch lub udo, przy czym miejsca te należy zmieniać. 

Dawka alirokumabu stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz chorób towarzyszących, dlatego należy dostosowywać ją indywidualnie, w zależności od danego pacjenta. Czynniki jakie musimy wziąć pod uwagę to: początkowe stężenie LDL-C, cel leczenia i reakcję pacjenta na stosowaną terapię.

Początkowa dawka alirokumabu podawana podskórnie to 75 mg co 2 tygodnie do 300 mg co 4 tygodnie.

Należy pamiętać, aby dawkę 300 mg podać w dwóch wstrzyknięciach po 150 mg, które trzeba wykonać w dwa różne miejsca ciała. Każdego wstrzykiwacza i każdej ampułko-strzykawki możemy użyć wyłącznie jednokrotnie.

Przeciwwskazaniem do stosowania alirokumabu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz wiek pacjenta poniżej 18 roku życia.

Produkt leczniczy zawierający alirokumab należy przed użyciem odłożyć, żeby się ogrzał do temperatury pokojowej. Należy pamiętać, że leku nie należy wstrzykiwać w okolice  z aktywną chorobą lub urazem skórnym (oparzeniem słonecznym, wypryskiem oraz zakażeniem skórnym).

Każdorazowo zalecana jest zmiana miejsca wstrzyknięcia, przy czym alirokumabu nie należy wstrzykiwać w to samo miejsce, co inne produkty lecznicze przeznaczone do wstrzykiwań.

W razie wystąpienia ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, jak: świąd, nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń, leczenie należy przerwać.

Alirokumab, należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz wątroby.

Statyny oraz leki modyfikujące stężenia lipidów, generują wzrost produkcji PCSK9 - jest to białko będące punktem uchwytu działania alirokumabu. W efekcie następuje zwiększenie klirensu i zmniejszenie stężenia leku we krwi. Co sprawia, że gdy porówujemy monoterapię alirokumabem, to narażenie pacjenta jest wówczas mniejsze o około 40%, 15% i 35%, w przypadku jednoczesnego stosowania odpowiednio ze statynami, ezetymibem i fenofibratem. 

Alirokumab jako przeciwciało monoklonalne, nie powinien wywierać wpływu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych, metabolizowanych przez cytochrom P450.

Nie wykazano, aby alirokumab wchodził w interakcje z żywnością.

Podczas przeprowadzonych badań, nie wykazano interakcji alirokumabu z alkoholem.

Nie wykazano, żeby alirokumab wywierał istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego został dopuszczony do użytku dla osób kierujących pojazdami.

Na farmakokinetykę alirokumabu ma wpływ masa ciała. Wykazano, że narażenie na alirokumab w stanie stacjonarnym u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, było zmniejszone w stosunku do pacjentów o masie ciała w zakresie od 50 do 100 kg.

Brakuje danych dotyczących stosowania alirokumabu u kobiet w ciąży. Jednak lekarze przypuszczają, że to rekombinowane przeciwciało monoklonalne przenika przez barierę łożyskową. Przeprowadzono badania na zwierzętach, ale nie wykazały one bezpośredniego ani pośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży u kobiet. Co więcej, nie wykazano również szkodliwego oddziaływania na rozwój zarodka oraz płodu.

Po podaniu zwierzętom dawek alirokumabu przekraczających dawki ludzkie,  u niektórych gatunków zaobserwowano wystąpienie toksyczności u matek, natomiast u potomstwa wykazano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową.

Na tej podstawie, ginekolodzy nie zalecają stosowania alirokumabu w czasie ciąży. Wyjątkiem jest stan kliniczny kobiety, który wymaga leczenia alirokumabem.

Nie jest wiadome czy alirokumab przenika do mleka kobiety karmiącej. Udowodniono, ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika do pokarmu kobiety (głównie do siary), stąd lekarze nie zalecają stosowania alirokumabu przez kobiety karmiące piersią w początkowym okresie życia dziecka.

W kolejnych etapach karmienia piersią, spodziewane jest zmniejszenie narażenia na alirokumab. Chociaż wybór jest trudny, to ze względu braku danych o wpływie alirokumabu na niemowlę karmione piersią, należy podjąć decyzję czy lepiej przerwać terapię u matki czy też zaprzestać karmić dziecko piersią, a przejść na mleko modyfikowane.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu alirokumabu na zastępcze markery płodności. Nie udowodniono również, że alirokumab niekorzystnie wpływa na płodność u ludzi.

Alirokumab podawany jest podskórnie i wiąże się z tym powstanie swoistych dla tej drogi podania działań niepożądanych. W obrębie zaburzeń ogólnych w miejscu podania możemy wyróżnić: reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmujące rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i tkliwość. W miejscu podania może wystąpić też: świąd, pokrzywka oraz wyprysk pieniążkowaty. 

W zakresie zaburzeń układu immunologicznego u pacjentów obserwowano nadwrażliwość oraz alergiczne zapalenie naczyń.

Wstrzyknięcia z alirokumabu mogą generować również, zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia obejmujące objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych jak ból w części ustnej gardła, katar, kichanie oraz możliwość wystąpienia choroby grypopodobnej.

Przeprowadzone badania kliniczne, nie wykazały objawów przedawkowania oraz wpływu na bezpieczeństwo stosowania alirokumabu u pacjentów stosujących produkt w sposób niezgodny ze schematem dawkowania, czyli więcej niż raz na 2 tygodnie.

Alirokumab to ludzkie przeciwciało monoklonale klasy IgG1, które wiąże się i hamuje proproteinową konwertazę subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9). Enzym PCSK9 jest wydzielany przez wątrobę i wiąże się z receptorami lipoprotein o małej gęstości (LDLR) na powierzchni hepatocytów. Tak oznaczone receptory LDLR, ulegają następnie degradacji lizosomalnej w wątrobie.

W rezultacie receptory LDLR nie są zdolne do powrotu do błony komórkowej, toteż zmniejsza się ich wiązanie z LDL-C. Zatem poprzez zahamowanie wiązania się PCSK9 z receptorami LDLR, alirokumab pozwala na większy wychwyt zwrotny LDL-C przez wątrobę i ułatwia jego szybsze usuwanie. Niższe stężenie cholesterolu LDL-C wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej.

Po podaniu podskórnym alirokumabu w dawce od 50 do 300 mg następuje jego wchłanianie do krwiobiegu, a maksymalne stężenie osiągane jest po medianie czasu wynoszącej od 3 do 7 dni. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 85%. Stan równowagi osiągnięto po podaniu podskórnym od 2 do 3 dawek leku, przy wskaźniku kumulacji wynoszącym do maksymalnie około 2.

Po podaniu dożylnym alirokumabu, jego objętość dystrybucji wynosiła od około 0,04 do 0,05 l/kg. Możemy na tej podstawie stwierdzić, dystrybucja alirokumabu odbywa się głównie w układzie krążenia, przy minimalnej dystrybucji pozanaczyniowej.

Ze względu na to, że alirokumab jest białkiem nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jego metabolizmu.

Metabolizm przeciwciał monoklonalnych odbywa się głównie przez układ siateczkowo - śródbłonkowy. Na drodze metabolizmu przeciwciała będące z chemicznego punktu widzenia białkami, rozkładane są na małe peptydy (białka) i pojedyncze aminokwasy. 

Badania nad alirokumabem pozwoliły na zaobserwowanie dwóch faz eliminacji tego leku.

Pierwsza obejmuje sytuację, gdy alirokumab występuje w małym stężeniu. Wówczas jego eliminacja zachodzi, w większości podczas mechanizmu ulegającego wysyceniu wiązania z punktem uchwytu PCSK9.

Druga, gdy alirokumab występuje w dużym stężeniu. Wtedy jego eliminacja, zachodzi  za pośrednictwem nieulegającego wysyceniu szlaku proteolitycznego.

Mediana okresu półtrwania alirokumabu w stanie stacjonarnym wynosiła od 17 do 20 dni, u pacjentów otrzymujących go podskórnie w monoterapii w dawkach od 75 mg do 150 mg co 2 tygodnie. Natomiast, w czasie podawania alirokumabu jednocześnie ze statyną mediana okresu półtrwania skraca się do 12 dni, ponieważ terapia statynami zwiększa produkcję PCSK9.