Etopozyd, Etoposidum - Zastosowanie, działanie, opis

Etopozyd jest chemioterapeutykiem stosowanym wraz z innymi lekami lub w monoterapii w leczeniu nowotworu jajnika, nawracającego bądź opornego raka jąder, ostrej białaczki szpikowej, chłoniaka nieziarniczego oraz chłoniaka Hodgkina. Związek wykorzystuje się także  w terapii drobnokomórkowego raka płuc jak również w leczeniu ciążowej choroby trofoblastycznej (łącznie z innymi chemioterapeutykami).

Podawanie etopozydu odbywa się w określonych schematach (zwykle w odstępach 3-4 tygodniowych) i jest zależne od wieku pacjenta jego stanu klinicznego jak również jednostki chorobowej oraz leczenia skojarzonego.

Zwykle stosowane dożylne dawki dobowe u osób dorosłych wynoszą 50 mg/m² powierzchni ciała do 120mg/m² powierzchni ciała.

Ilość podawanego etopozydu drogą doustną, oparte jest o dawki dożylne leku. Drogą doustną zwykle przyjmuje się od 50 mg/m² powierzchni ciała do 200 mg/m² powierzchni ciała. posiłku). Lek w postaci doustnej należy przyjmować na czczo (tj. pół godziny przed posiłkiem lub dwie godziny po).

Jeśli w trakcie leczenia pojawią się zaburzenia czynności układu krwiotwórczego dawka etopozydu powinna być odpowiednio dostosowana. W razie wyraźnego spadku liczby neutrofilów (poniżej 1500 komórek/mm3) lub liczby trombocytów (poniżej 100 000 komórek/mm/) nie należy rozpoczynać kolejnego schematu leczenia, chyba że zaburzenia te wynikają z przebiegu samej choroby nowotworowej.

U pacjentów z klirensem kreatyniny niższym niż 50 ml/min, zaleca się zmniejszenie dawki etopozydu, rekomenduje się podawanie 75% dawki osoby bez zaburzeń czynności nerek.

Przeciwskazaniem do podawania etopozydu jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Substancji nie należy podawać również podczas karmienia piersią.

Decyzja o leczeniu etopozydem powinna zostać podjęta po oszacowaniu korzyści do ryzyka wynikającego z terapii. Samo leczenie zaś powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską, w celu wczesnego wykrycia poważnych działań niepożądanych leku, które odpowiednio wcześnie wykryte są w większości odwracalne. W razie pojawienia się reakcji niepożądanych, stosowane dawki powinny ulec zmniejszeniu lub terapię należy przerwać i wznowić leczenie po poprawie zdrowia pacjenta (również z zachowaniem szczególnej ostrożności).

Związek podlega zmienności ekspozycyjnej  między poszczególnymi cyklami. Właściwość  ta może prowadzić do zmian w odpowiedzi na leczenie, łącznie z pojawieniem się ciężkich działań niepożądanych (ujawnienie toksyczności leku). Dowiedziono, że zmienność ekspozycyjna etopozydu jest większa w przypadku podawania leku doustnie. Jeśli intencją terapii jest wyleczenie zaleca się podawanie etopozydu dożylnie.

Substancja działa toksycznie na układ krwiotwórczy. Podczas leczenia odnotowano jeden przypadek śmiertelny mielosupresji. Wszystkich pacjentów przyjmujących lek, należy bacznie monitorować pod kątem wystąpienia tego działania niepożądanego. Zaleca się kontrolę parametrów krwi przed oraz po podaniu każdej dawki związku, obejmującą badanie liczby trombocytów, liczby białych krwinek z rozmazem oraz poziomu hemoglobiny. Jeśli pacjenci byli uprzednio poddawani chemio- lub radioterapii, przed podanie etopozydu należy poczekać, aż czynność szpiku powróci do normy.

Ze względu na toksyczne działanie na szpik, terapii nie należy rozpoczynać u osób z liczbą neutrofilów niższą niż 1500 komórek/mm³ lub jeśli ilość trombocytów jest mniejsza niż 100000 komórek/mm³  chyba, że zaburzenia hematologiczne wynikają z przebiegu samej choroby nowotworowej. W przypadku spadku powyższych czynników morfotycznych krwi, przed podaniem kolejnych dawek leku (neutrofile poniżej 500 komórek/mm³ , płytki krwi poniżej 25000 komórek/mm³) lub gdy występuje gorączka bądź klirens nerkowy jest niższy niż 50ml/min, dawka leku powinna być odpowiednio zmniejszona.

Wszystkie infekcje bakteryjne powinny być opanowane przed rozpoczęciem leczenia etopozydem.

W trakcie terapii lekiem stosowanym w skojarzeniu z innymi związkami przeciwnowotworowymi, zaobserwowano przypadki pojawienia się ostrej białaczki z towarzyszącym zespołem mieloblastycznym lub bez. Nie określono dokładnie czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia choroby. Sugeruje się, że znaczenie może mieć kumulacja etopozydu w organizmie oraz schematy lekowe, a także anomalie  w obrębie chromosomu11q23.

Podawanie dożylne leku, powinno odbywać się powoli (w infuzji trwającej przez 30 min do 60 min), ze względu na ryzyko spadku ciśnienia.

Stosowanie etopozydu dożylnie wiąże się z ryzykiem pojawienia reakcji niepożądanych w miejscu wkłucia, łącznie z wynaczynieniem. Należy obserwować miejsce dożylnego podania substancji.

Leczenie związkiem wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości w tym również wstrząsu anafilaktycznego. Jeśli pojawią się powyższe działania niepożądane terapię należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Niskie stężenie albumin w osoczu krwi, wiąże się ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd, co przekłada się na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Ze względu na ryzyko kumulacji leku w wątrobie u osób cierpiących na zaburzenia tego narządu, zaleca się regularną ocenę parametrów wątrobowych w tej grupie osób.

Pacjentom z umiarkowanymi bądź ciężkimi zaburzeniami nerek (w tym osobami dializowanymi), należy mierzyć parametry hematologiczne w celu ewentualnej modyfikacji dawki etopozydu.

Bezpieczeństwo stosowania leku nie zostało oszacowane dla dzieci i młodzieży.

Podczas podawania substancji odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza, w tym także zakończone śmiercią. Należy wnikliwie monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się tego zespołu, zwłaszcza z występującymi dużymi, wrażliwymi na leczenia zmianami nowotworowymi bądź z niewydolnością nerek, a także przyjmujących inne chemioterapeutyki.

Etopozyd wykazuje działanie mutagenne. Zarówno kobiety jak i mężczyźni, w trakcie terapii oraz pół roku po jej zakończeniu, nie powinni dopuścić do zapłodnienia stosując skuteczne metody antykoncepcji.

Związek może obniżać płodność u mężczyzn, jeśli pacjent planuje w najbliższym czasie potomstwo, zaleca się rozważenie możliwości przechowania nasienia, pobranego przed rozpoczęciem leczenia.

W trakcie terapii etopozydem nie należy podawać pacjentom żadnych żywych szczepionek w szczególności przeciwko żółtej febrze.

Produkty zawierające sok grejpfrutowy mogą hamować metabolizm etopozydu i zwiększać prawdopodobieństwo pojawienia się lub zaostrzenia jego działań niepożądanych.

Działanie niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie  terapii (np. zmęczenie, zaburzenia widzenia, senność, nudności) wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Osoby stosujące lek powinni powstrzymać się od wykonywania powyższych czynności dopóki wpływ leku na zdolności psychomotoryczne nie zostanie ustalony.

Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca może przyśpieszać metabolizm związku prowadząc do zmniejszenia jego aktywności terapeutycznej.

Wykazano toksyczny wpływ na rozród zwierząt etopozydu. Substancja zaliczana jest do potencjalnych teratogenów. Dane dotyczące podawania leku kobietom ciężarnym są ograniczone. Jednakże istnieją przypadki pojawienia się zahamowania wzrostu oraz mielosupresji u dzieci kobiet stosujących etopozyd w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży.

Dopuszcza się podawanie substancji kobietom ciężarnym pod warunkiem, że korzyści płynące z terapii dla przyszłej matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla zarodka/płodu. Nie mniej jednak, kobietom w wieku rozrodczym, zaleca się stosowanie antykoncepcji przez cały okres stosowania etopozydu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia związkiem.

Decyzję o stosowaniu etopozydu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Związek przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, które mogłyby pojawić się u oseska, w trakcie terapii etopozydem, nie należy karmić piersią.

Związek może obniżać płodność u mężczyzn.

Po dożylnym podaniu etopozydu obserwowane są reakcje w miejscu podania takie jak zapalenie żyły oraz wynaczynienie z towarzyszącym obrzękiem i bólem tkanki łącznej mogące prowadzić do martwicy skóry.

Podawanie zbyt wysokich dawek leku prowadzi do mielotoksyczności oraz ostrego zapalenia błon śluzowych. Dodatkowo mogą pojawić się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka czy wymioty), a także uszkodzenie wątroby oraz kwasica metaboliczna.

Etopozyd jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do grupy lignanów. Związek jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny, wyizolowanej z Podophyllum peltatum.

Mechanizm działania substancji opiera się na hamowaniu topoizomerazy II, enzymu uczestniczącego w replikacji DNA. Następstwem inhibicji enzymatycznej jest brak możliwości łączenia się nici materiału genetycznego oraz nagromadzenie się pęknięć, co z kolei prowadzi do uszkodzenia DNA. Działanie etopozydu przypada na fazę G₂ cyklu komórkowego, przez co blokuje inicjację podziału komórkowego (profazę), tym samym zmniejszając wskaźnik komórkowy wskaźnik mitotyczny.

Wchłanianie etopozydu podlega zmienności międzyosobniczej, jak również zastosowanej dawki leku. Średnia szacowana biodostępność substancji wynosi około 50%. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest zwykle po 1-1,5 godziny od podania leku.

Związek wiąże się z albuminami osoczowymi w 97%. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do mleka kobiecego. U osób chorych na nowotwory, niezwiązana część etopozydu jest zależna od stężenia bilirubiny w organizmie tych pacjentów.

Metabolizm leku odbywa się głównie w wątrobie. Związek ulega demetylacji przy aktywności prostaglandyn oraz izoformy CYP3A4 cytochromu p-450. Etopozyd jest również sprzęgany z glukuronidem oraz glutationem.

Substancja wydalana jest na drodze nerkowej oraz wraz z żółcią. Z moczem usuwane są głównie metabolity związku w postaci glukuronidu oraz pochodne siarczanowe. Z kolei wraz z kałem etopozyd wydalany jest w postaci niezmienionej oraz zmetabolizowanej. Okres półtrwania leku wynosi od 4 do 11 godzin.

U osób z zaburzeniami funkcji nerek zaobserwowano zwiększone stężenie związku w surowicy oraz osłabienie klirensu leku.