Defibrotyd, Defibrotidum - Zastosowanie, działanie, opis

Defibrotyd to pochodna kwasu dezoksyrybonukleinowego o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwmiażdżycowym i hamującym niedokrwienie narządowe. Jest stosowany u pacjentów powyżej 1 miesiąca życia. Terapia defibrotydem jest prowadzona w przypadku zespołu niewydolności zatokowej wątroby (Sinusoidal obstruction syndrome, SOS) z dysfunkcją pracy nerek lub płuc po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (Haematopoietic stem-cell transplantation, HSCT).

Zwykle stosowana dawka defibrotydu wynosi 25 mg na kilogram masy ciała na dobę. Lek podawany jest w postaci infuzji dożylnej. Dawkowanie dla dzieci i młodzieży jest analogiczne jak dla osób dorosłych. Terapia defibrotydem powinna trwać co najmniej 3 tygodnie lub do ustąpienia objawów.

Defibrotyd jest przeciwwskazany u osób wykazujących nadwrażliwość na ten lek oraz dla pacjentów stosujących leki trombolityczne i przeciwzakrzepowe. Nie należy podawać defibrotydu osobie z ostrym krwotokiem oraz osobom niestabilnym pod względem hemodynamicznym. Wskazane jest odstawienie leku osobom z planowanym zabiegiem chirurgicznym lub badaniami inwazyjnymi, które mogą zakończyć się wystąpieniem krwawienia.

Podczas terapii defibrotydem należy zachować szczególną ostrożność stosując leki przeciwbólowe i przeciwzapalne z grupy NLPZ. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zaburzają agregację trombocytów i mogą nasilać działanie niepożądane defibrotydu.

Nie należy stosować terapii łączonej defibrotydu i innych leków przeciwzakrzepowych oraz fibrynolitycznych.

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia defibrotydem i tkankowym aktywatorem plazminogenu (alteplaza, duteplaza). 

Podczas terapii defibrotydem należy unikać spożywania pokarmów i ziół działających przeciwzakrzepowo między innymi czosnku, imbiru, borówki czy szałwii czerwonej (korzeń dan shen).

Defibrotyd nie upośledza zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Miłorząb japoński Ginko biloba nasila przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu.

Błękit metylenowy(stosowany jako wskaźnik w badaniach diagnostycznych) zwiększa ryzyko krwawień i krwotoku przy połączeniu z defibrotydem.

Kwasy tłuszczowe omega-3 nasilają działanie przeciwpłytkowe defibrotydu.

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zwiększoną liczbę poronień w związku ze stosowaniem defibrotydu. Brak jest analogicznych badań u ludzi, jednak bazując na dostępnych danych nie zaleca się terapii defibrotydem u kobiet ciężarnych. 

Brak jest badań określających przenikanie defibrotydu do mleka matek karmiących. Stosowanie leku jest możliwe, jednak wymaga oceny czy przewidywana korzyść dla matki przewyższa ewentualne ryzyko dla karmionego dziecka.

Brak jest badań które opisują  wpływ defibrotydu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały opóźnienie dojrzewania u osobników płci męskiej po urodzeniu.

Defibrotyd podawany jest w postaci infuzji dożylnej. Miejscowo może pojawić się krwotok po infuzji leku. Do częstych działań niepożądanych defibrotydu związanych z koagulopatią (zaburzeniami krzepnięcia krwi) zalicza się krwawienia i krwotoki. Może pojawić się krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok mózgowy oraz płucny. Częstym skutkiem ubocznym podczas terapii defibrotydem są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty i biegunka. Wymioty mogą zawierać domieszkę krwi, niezbyt często pojawiają się smoliste stolce. Oprócz krwawień i krwotoków opisywano reakcje ze strony układu immunologicznego po infuzji leku, w tym wstrząs anafilaktyczny. Pacjenci leczeni defibrotydem mogą zaobserwować u siebie zmiany na skórze takie jak wysypki, krwawe wybroczyny i swędzenie.

W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe. Brak jest swoistego antidotum dla defibrotydu.

Defibrotyd to lek o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwmiażdżycowym i hamującym niedokrwienie narządowe. Mechanizm działania leku polega najprawdopodobniej na zwiększeniu aktywności aktywatora plazminogenu tkankowego oraz hamowaniu działania inhibitora aktywatora plazminogenu. Defibrotyd zwiększa selektywnie poziom prostaglandyn I2, E2, tlenku azotu NO i prostacyklin wpływając na aktywność trombocytów oraz rozluźniając mięśniówkę naczyń krwionośnych co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Lek hamuje przyleganie białych krwinek i płytek krwi do śródbłonka naczyniowego poprzez blokowanie działania czynnika selektyny P oraz  VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Najnowsze badania świadczą o przeciwzapalnym działaniu defibrotydu, poprzez zmniejszenie uwalniania czynników stanu zapalnego (interleukina 6, tromboksan A2, leukotrien B4 i TNF alfa-czynnik martwicy nowotworów α) oraz rodników tlenowych.  Defibrotyd pobudza działanie plazminy prowadząc do nasilenia hydrolizy skrzepów.

Badania nad biodostępnością defibrotydu po podaniu doustnym wykazały jego wchłanianie z przewodu pokarmowego na poziomie 58-70%. Biodostępność po dożylnej infuzji leku wynosi 100%. 

Objętość dystrybucji dla defibrotydu wynosi 10 l. Ponad 90 % dawki leku wiąże się z białkami osocza. Badania wykazały, że defibrotyd nie ulega kumulacji po wielokrotnym podaniu dawek przekraczających te zwykle stosowane.

Defibrotyd nie wpływa na układ enzymów cytochromu P450.

Defibrotyd eliminowany jest z organizmu z moczem w postaci niezmienionej (niemal 10% podanej dawki).