Daklataswir, Daclatasvirum - Zastosowanie, działanie, opis

Daklataswir to substancja przeciwwirusowa  stosowana u osób dorosłych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu C. Lek jest skuteczny w przypadku genotypu 1a / b wirusa HCV oraz jest pierwszą substancją leczniczą o udowodnionej skuteczności wobec genotypu 3 wirusa bez konieczności terapii łączonej z interferonem lub rybawiryną.

American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) to organizacja zrzeszająca naukowców i badaczy zajmujących się leczeniem badań wątroby. Według AASLD daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem jest lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z genotypem 3 bez marskości wątroby oraz lekiem drugiego rzutu u pacjentów z genotypem 3  i wyrównaną marskością wątroby. W leczeniu genotypu 1a/b wirusa HCV daklataswir jest lekiem II rzutu, zarówno wśród pacjentów z marskością wątroby, jak i bez marskości.

Daklataswir występuje w postaci tabletek powlekanych. Lek przyjmuje się niezależnie od posiłków. Zwykle stosowana dawka dla osób dorosłych wynosi 60 mg daklataswiru raz na dobę. Substancja lecznicza nie jest stosowania w monoterapii.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku dla osób w podeszłym wieku. Nie ustalono bezpieczeństwa leczenia daklataswirem dzieci i młodzieży.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby nie są wskazaniem do modyfikacji dawkowania leku.

Czas trwania leczenia jest zależny od rodzaju genotypu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz jest różny u pacjentów z marskością wątroby lub bez. Zwykle trwa 12 -24 tygodnie.

Dawkowanie leku jest modyfikowane w zależności od innych środków przyjmowanych przez pacjentów. Niektóre z nich pobudzają cytochrom P450 i powodują zmniejszone stężenie daklataswiru w surowicy krwi (np efawirenz), inne zaś zwiększają stężenie daklataswiru we krwi (klarytromycyna, erytromycyna).

Przeciwwskazaniem do stosowania daklataswiru jest nadwrażliwość na tę substancję czynną.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii daklataswirem u osób przyjmujących amiodaron lub inne leki zmniejszające częstość pracy serca. Takie połączenie zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii i bloku serca. Pod obserwacją powinni znaleźć się pacjenci którzy odstawili amiodaron kilka miesięcy wcześniej przed rozpoczęciem leczenia wirusa HCV, ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu w organizmie.

Podczas terapii daklataswirem może dojść do reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. W celu zminimalizowania ryzyka przed rozpoczęciem zażywania leku należy wykonać badanie przesiewowe na obecność wirusa HBV.

Daklataswir może obniżać poziom glukozy we krwi u diabetyków. Wskazana jest kontrola glikemii, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące leczenia.

Daklataswir może zmieniać skuteczność leków przeciwzakrzepowych. Należy regularnie badać wskaźnik INR podczas terapii lekiem.

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia daklataswirem oraz lekami silnie indukującymi cytochrom P450 3A4 oraz transporter glikoproteiny. Do tych leków zaliczamy fenytoinę, karbamazepinę, okskarbazepinę, fenobarbital, ryfampicynę, ryfabutynę, ryfapentynę. Nie należy zażywać preparatów z dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum podczas przyjmowania daklataswiru. Takie połączenia daklataswiru z wyżej wymienionymi lekami oraz dziurawcem zmniejszają stężenie daklataswiru we krwi i obniżają skuteczność terapii.

Daklataswir można zażywać z pokarmem lub bez. Spożyty posiłek w sposób nieznaczny działa na farmakokinetykę leku (stężenie maksymalne leku i AUC).

Podczas leczenia daklataswirem należy unikać grejpfrutów i soku z grejpfruta. Owoc ten powoduje spowolnienie metabolizmu leku i może być przyczyną nasilenia działań niepożądanych daklataswiru.

Działania niepożądane leku takie jak zawroty głowy i upośledzenie widzenia mogą zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Należy zachować ostrożność.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea nasila przemiany metaboliczne daklataswiru, co może być powodem zmniejszonego stężenia leku w surowicy krwi i zmniejszeniem efektu terapeutycznego. Podobnie działa ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum.

Medyczna marihuana spowalnia metabolizm daklataswiru.

Brak jest badań dotyczących wpływu daklataswiru na rozwijający się płód u ludzi. Kobiety zażywające lek powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne, które należy kontynuować minimum 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki daklataswiru. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały embriotoksyczność i teratogenność leku. Daklataswir powodował zwiększoną liczbę poronień (zarodków oraz płodów), zmniejszenie masy urodzeniowej zwierząt, wywoływanie wad rozwojowych mózgu, czaszki, oczu, uszu, nosa, warg, podniebienia, kończyn, żeber i układu sercowo-naczyniowego.

Brak jest badań opisujących stopień przenikania daklataswiru do mleka matek karmiących. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały obecność leku w mleku samic. Stężenia daklataswiru w mleku były niemal dwukrotnie wyższe niż stężenia w osoczu samic ciężarnych. Dla zachowania bezpieczeństwa nie należy karmić piersią podczas terapii daklataswirem.

Brak jest badań opisujących wpływ daklataswiru na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zmniejszenie masy prostaty oraz pęcherzyków nasiennych u samców szczurów. Nie miało to jednak wpływu na płodność zwierząt.

Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania daklataswiru. Obserwacja pacjentów otrzymujących wysoką dawkę leku (100 mg raz dziennie) podczas badań klinicznych nie udowodniła skutków ostrego zatrucia daklataswirem.

Daklataswir należy do grupy leków działających bezpośrednio na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Lek działa na kompleks replikacji wirusa poprzez hamujący wpływ na białko białka 5A (NS5A). Daklataswir blokuje wewnątrzkomórkowe procesy powstawania łańcucha kwasu rybonukleinowego (RNA) oraz hamuje wydzielanie wirionów HCV w warunkach in vivo.

Biodostępność daklataswiru po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 68%. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a steżenie maksymalne daklataswiru pojawia się po około 120 minutach od podania per os.

Daklataswir charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (około 99%). Objętość dystrybucji leku po podaniu doustnym dawki 60 mg wynosi 47 litrów.

Przemiany metaboliczne daklataswiru przebiegają za pośrednictwem enzymów mikrosomalnych cytochromu P450 (CYP3A4). Metabolizm leku obejmuje reakcje utleniania, które prowadzą do otwarcia pierścienia w cząsteczce daklataswiru i utworzenia aminoaldehydu. Powstały związek ulega przegrupowaniu wewnątrzcząsteczkowemu w wyniku reakcji z atomem azotu w pozycji 7.

Końcowy okres półtrwania daklataswiru w fazie eliminacji wynosi średnio 12-15 godzin (po wielokrotnym podaniu leku w zakresie dawek 1-100 mg).

Główną drogą eliminacji daklataswiru jest usuwanie leku wraz z kałem. Daklataswir w żółci występuje w postaci niezmienionej w 53%. W moczu znajduje się około 6,6% początkowej dawki leku.