Fedratynib, Fedratinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Fedratynib znalazł zastosowanie w leczeniu powiększenia śledziony wywołanego przez:

• włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą;
• włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną;
• przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku.

Pacjenci kwalifikujący się do leczenia fedratynibem nie powinni wcześniej przyjmować innych inhibitorów kinaz janusowych, z zaznaczeniem że mogli być oni leczeni ruksolitynibem. 

Terapia uwzględniająca podanie fedratynibu powinna być prowadzona przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu schorzeń nowotworowych. 

Pacjenci przyjmujący ruksolitynib, powinni stopniowo zmniejszać dawkę tego leku w celu zakończenia leczenia przed podaniem fedratynibu. 

Dawka substancji czynnej zależy od występowania u pacjenta schorzeń współistniejących, przyjmowanych jednocześnie leków oraz pojawiających się działań niepożądanych. Zalecana dawka dobowa fedratynibu wynosi 400 mg substancji czynnej na dobę. Lek należy przyjmować z posiłkiem bogatym w tłuszcze ponieważ dostępne dane wskazują na zmniejszenie nasilenia działań niepożądanych podczas przyjmowania leku z pokarmem. 

Przed rozpoczęciem kuracji konieczne jest oznaczenie w osoczu stężenia witaminy B₁, kreatyniny, amylazy, lipazy, azotu mocznika, a także wykonanie morfologii krwi i sprawdzenie czynności wątroby. Badania powinny być powtarzane rutynowo oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie.Terapii fedratynibem nie powinno się rozpoczynać w przypadku gdy ilość płytek krwi jest niższa niż 50 x 10⁹ /L lub gdy bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 1.0 x 10⁹ /l. W przypadku niskiego poziomu witaminy B₁ konieczne jest wyrównanie jej poziomu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowe kontrolowanie jej stężenia. 

Dawka leku może wymagać zmniejszenia w przypadku pojawienia się objawów toksyczności hematologicznej oraz niehematologicznej, a także podczas leczenia encefalopatii Wernickiego. Redukcja dawki jest również zalecana w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. W przypadku gdy objawy toksyczności leku miną na okres co najmniej 28 dni, możliwy jest stopniowy powrót do początkowej dawki preparatu. 

Przeciwwskazaniem do stosowania fedratynibu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto, leku nie należy stosować podczas ciąży. 

W trakcie leczenia fedratynibem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, a także odnotowano pojedynczy przypadek niewydolności wątroby. Dlatego czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w pierwszych miesiącach terapii.
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności zaleca się monitorowanie funkcji wątroby co najmniej co dwa tygodnie aż do ich ustąpienia. Zmiany poziomu enzymów wątrobowych zazwyczaj ustępują po dostosowaniu dawkowania lub zakończeniu leczenia

Podczas terapii fedratynibem odnotowano przypadki ciężkich, a nawet śmiertelnych encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego. Encefalopatia Wernickego to nagłe zaburzenie neurologiczne wywołane niedoborem witaminy B₁ (tiaminy). Objawy mogą obejmować zaburzenia koordynacji ruchowej, zmiany psychiczne oraz porażenie mięśni oczu (np. oczopląs, podwójne widzenie). Symptomy takie jak dezorientacja, zaburzenia pamięci czy zmiany świadomości powinny skłaniać do natychmiastowej diagnostyki w kierunku encefalopatii, zwłaszcza Wernickego. W takim przypadku konieczne jest wykonanie pełnej oceny, w tym badania neurologicznego, oznaczenia poziomu tiaminy oraz badań obrazowych. Poziom tiaminy i ogólny stan odżywienia pacjenta należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo monitorować. Leczenia nie należy zaczynać u osób z niedoborem tiaminy. Niedobór ten trzeba uzupełnić zarówno przed, jak i w trakcie leczenia. Jeśli podejrzewa się encefalopatię, leczenie należy natychmiast przerwać, rozpocząć dożylne podawanie tiaminy i przeprowadzić pełną diagnostykę w celu ustalenia jej przyczyn.

Stosowanie fedratynibu może prowadzić do anemii, małopłytkowości oraz neutropenii. Badania morfologii krwi należy przeprowadzać przed rozpoczęciem terapii, regularnie w trakcie jej trwania, a także jeśli wystąpią klinicznie uzasadnione przypadki tego rodzaju badań. 

W trakcie terapii istnieje ryzyko wystąpienia neutropenii, która ma zazwyczaj charakter odwracalny i ustępuje podczas tymczasowego odstawienia fedratynibu. 

Stosowanie substancji czynnej wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń krwi, takich jak niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Objawy te zwykle pojawiają się w pierwszych miesiącach leczenia. Morfologię krwi należy ocenić przed rozpoczęciem terapii i regularnie monitorować w jej trakcie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niedokrwistość może wymagać przetoczeń krwi, zwłaszcza u pacjentów z niskim poziomem hemoglobiny na początku leczenia. Zaleca się częstsze kontrole oraz rozważenie zmniejszenia dawki, szczególnie jeśli konieczne są transfuzje. Małopłytkowość, często występująca we wczesnym okresie terapii, zwiększa ryzyko krwawień. Pacjenci z obniżoną liczbą płytek wymagają ścisłego nadzoru. Stan ten zwykle ustępuje i można go kontrolować za pomocą modyfikacji dawkowania oraz wsparcia transfuzjami.

Podczas stosowania fedratynibu obserwowano zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy oraz pojedynczy przypadek zapalenia trzustki. Zaleca się kontrolę tych parametrów przed rozpoczęciem terapii, a następnie regularne monitorowanie w pierwszych miesiącach leczenia oraz zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Jednoczesne stosowanie fedratynibu z silnymi inhibitorami podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 zwiększa jego stężenie w osoczu i ryzyko działań niepożądanych. W takich przypadkach należy rozważyć inne metody leczenia lub, jeśli to niemożliwe, zmniejszyć dawkę substancji czynnej i ściśle monitorować pacjenta. Inne leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 mogą podnosić poziom fedratynibu we krwi i ich stosowanie u pacjentów podczas terapii przeciwnowotworowej nie jest zalecane.
Z kolei silne induktory CYP3A4, jak fenytoina, ryfampicyna, efawirenz mogą ograniczać skuteczność terapii przeciwnowotworowej poprzez zmniejszanie stężenia fedratynibu w osoczu. Podczas stosowania substancji czynnej z lekami wydalanymi przez transportery OCT2 i MATE (np. metforminą) należy zachować ostrożność i ewentualnie dostosować dawkowanie tych preparatów. 

W razie wystąpienia objawów toksyczności należy przeprowadzać badania kontrolne co najmniej co dwa tygodnie, aż do ich ustąpienia. W przypadku istotnego wzrostu poziomu enzymów trzustkowych zaleca się dostosowanie dawki leku.

Nudności, wymioty i biegunka to najczęstsze działania niepożądane podczas terapii. Zazwyczaj mają łagodne lub umiarkowane nasilenie i pojawiają się w pierwszych dniach leczenia. W przypadku objawów utrzymujących się dłużej niż 2 dni konieczne może być przerwanie kuracji fedratynibem. Po pierwszych objawach biegunki istnieje opcja zastosowania wspomagających leków przeciwbiegunkowych. 

Stężenie kreatyniny należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem, a następnie regularnie w trakcie terapii, zwłaszcza w pierwszych miesiącach oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności nerek konieczne może być dostosowanie dawkowania oraz indywidualna ocena dalszego prowadzenia terapii.

Fedratynib może spowodować wystąpienie zawrotów oraz bólu głowy, co z kolei może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. 

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fedratynibu w połączeniu z wyciągami z dziurawca. Jako induktor podjednostki CYP3A4 cytochromu p450, wyciąg z dziurawca może zmniejszać skuteczność terapeutyczną substancji leczniczej. 

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa substancji leczniczej podczas ciąży u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ substancji czynnej na rozwój płodu oraz zwiększenie śmiertelności zarodków. Nie należy stosować fedratynibu u kobiet ciężarnych oraz u pacjentek niestosujących skutecznych metod antykoncepcyjnych. 

Podczas terapii zalecane jest stosowanie antykoncepcji o wysokiej skuteczności. Antykoncepcja jest konieczna również przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki preparatu. 

Fedratynib może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Nie można wykluczyć powstającego w ten sposób niebezpieczeństwa dla karmionego dziecka. Jednoczesne stosowanie leku oraz karmienie piersią nie jest zalecane. 

Karmienie piersią po zakończeniu terapii fedratynibem jest możliwe po upłynięciu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki leku. 

W przypadku przedawkowania substancji czynnej zgłaszano zwiększenie częstotliwości występujących działań niepożądanych takich jak zawroty i bóle głowy oraz nudności. Przyjmowanie większych dawek fedratynibu wiązało się również z częstszym występowaniem encefalopatii Wernickiego. 

Fedratynib jest inhibitorem kinaz JAK (janusowych), które należą do grupy enzymów wewnątrzkomórkowych. Odpowiadają one za przekazywanie sygnałów od cytokin (związków regulujących odpowiedź zapalną) oraz czynników wzrostu do wnętrza komórek. Pod wpływem sygnałów, kinazy JAK2 aktywują białka STAT3, które wpływają na działanie komórki, m.in. poprzez regulację ekspresji genów. Fedratynib blokuje ten proces – hamuje fosforylację i aktywację STAT3, przez co zatrzymuje dalsze przekazywanie sygnału i tworzenie komórek nowotworu.
Poza zahamowaniem aktywności kinazy JAK2, fedratynib zmniejsza również aktywność kinazy tyrozynowej – FLT3.

Substancja czynna jest stosunkowo dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, bo w około 70%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 3 godzinach od przyjęcia dawki. 

Fedratynib występuje w osoczu w postaci sprzężonej z α₁-glikoproteiną.

Substancja czynna jest metabolizowana przez podjednostki CYP3A4, CYP2C19 oraz kompleks monooksygenaz zawierających flawinę.

Fedratynib oraz jego metabolity zostały zidentyfikowane głównie w kale pacjentów przyjmujących lek, w mniejszym stopniu (około 5%) był wydalany z moczem.