Awaprytynib, Avapritinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Awaprytynib jest wykorzystywany jako jednoskładnikowa terapia u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami podścieliska przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumour), u których stwierdzono mutację D842V w genie kodującym receptor płytkowego czynnika wzrostu. Ponadto awaprytynib znalazł również zastosowanie jako substancja w monoterapii:

• agresywnej mastocytozy układowej;
• mastocytozy układowej połączonej z nowotworem układu krwiotwórczego;
• białaczki mastocytowej.

Pacjenci rozpoczynający terapię awaprytynibem powinni przejść wcześniej jedną terapię ogólnoustrojową.

Rozpoczęcie terapii awaprytynibem powinno być przeprowadzone przez lekarza specjalizującego się w leczeniu chorób nowotworowych. 

Dawka całkowitej substancji czynnej jest zależna od częstotliwości i stopnia nasilenia występujących działań niepożądanych, przyjmowanych jednocześnie leków oraz rodzaju jednostki chorobowej. 

Ilość awaprytynibu, która powinna być stosowana w leczeniu nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego wynosi 300 mg substancji czynnej na dobę. Dawka awaprytynibu może wymagać dostosowania podczas leczenia w zależności od ilości przyjmowanych inhibitorów podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. Jeśli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami należy zredukować jego dawkę do 100 mg na dobę. 
Oznaczenie mutacji D842V w genie receptora płytkowego czynnika wzrostu w celu wyznaczenia pacjentów powinno być przeprowadzone z wykorzystaniem zwalidowanych metod laboratoryjnych.

W przypadku leczenia zaawansowanej mastocytozy układowej maksymalna dobowa dawka substancji czynnej nie powinna przekraczać 200 mg. W przypadku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 należą ją zredukować do 50 mg na dobę. 

Awaprytynib należy przyjmować na czczo, a dawka leku może wymagać modyfikacji nie tylko w przypadku gdy pacjent przyjmuje jednocześnie inne leki ale także gdy występują objawy toksyczności awaprytynibu, których nie można zaakceptować u pacjenta. Zależnie od stopnia nasilenia działań niepożądanych konieczne może być zredukowanie dawki nawet do 25 mg substancji czynnej na dobę. 

Nie badano skutków terapii awaprytynibem u pacjentów, u których występowały ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby.
W przypadku pominięcia dawki leku jej przyjęcie jest możliwe jedynie w przypadku gdy od godziny przyjęcia planowego nie minęło więcej niż osiem godzin. W innym przypadku zalecane jest przyjęcie kolejnej dawki zgodnie z planem terapii.
Nie należy rozpoczynać terapii awaprytynibem w przypadku gdy liczba płytek krwi jest niższa niż  50 x 10⁹/l.

Przeciwwskazaniem do stosowania awaprytynibu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną. 

Ze względu na ryzyko pojawienia się reakcji fototoksycznej związanej z leczeniem awaprytynibem, pacjenci powinni unikać nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne lub ograniczyć ją do minimum. Zaleca się, aby osoby przyjmujące ten lek stosowały odpowiednie środki ochronne, takie jak odzież zakrywająca skórę oraz preparaty o wysokim współczynniku SPF, aby zminimalizować ryzyko reakcji skórnych wywołanych promieniowaniem UV.

Substancja czynna może wpływać na funkcje poznawcze pacjentów, prowadząc do takich objawów jak zaburzenia pamięci, dezorientacja, pogorszenie zdolności poznawczych, a nawet encefalopatia. Choć dokładny mechanizm tych działań nie jest znany, zaleca się uważne monitorowanie pacjentów pod kątem wszelkich nowych lub nasilających się objawów poznawczych, takich jak problemy z pamięcią, splątanie czy trudności w codziennym funkcjonowaniu umysłowym. W przypadku stwierdzenia działań niepożądanych dotyczących funkcji poznawczych należy zastosować odpowiednią modyfikację dawki zgodnie z zaleceniami, a badania kliniczne potwierdziły, że zmniejszenie dawki awaprytynibu może zmniejszyć stopień nasilenia tego rodzaju działań niepożądanych. 

 W trakcie terapii awaprytynibem konieczne jest wykonywanie regularnych badań czynności wątroby. Jest to podyktowane prawdopodobnym wzrostem aktywności enzymów wątrobowych podczas kuracji. Ze względu na ryzyko pojawienia się małopłytkowości, niedokrwistości oraz neutropenii zaleca się również regularne wykonywanie morfologii. 

U pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym GIST oraz u osób z zaawansowaną układową mastocytozą leczonych awaprytynibem często obserwowano zatrzymanie płynów, objawiające się zarówno obrzękami miejscowymi oraz uogólnionymi, w tym wysiękami opłucnowymi, osierdziowymi, wodobrzuszem oraz obrzękiem płuc. Chociaż większość tych reakcji była klasyfikowana jako częsta, w rzadkich przypadkach zgłaszano również obrzęk krtani i wysięk do worka osierdziowego. W związku z ryzykiem zatrzymania płynów podczas leczenia awaprytynibem zaleca się regularne monitorowanie pacjentów pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym kontrolę masy ciała oraz obserwację objawów ze strony układu oddechowego. Niespodziewany, szybki przyrost masy ciała lub pojawienie się duszności i innych objawów mogących wskazywać na gromadzenie się płynów powinny skłonić do dokładnej oceny stanu pacjenta i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego, na przykład zastosowania leków moczopędnych. W przypadku wystąpienia wodobrzusza konieczne jest określenie jego przyczyny.

U pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego oraz z zaawansowaną mastocytozą układową najczęstszymi dolegliwościami ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i wymioty. W przypadku ich wystąpienia należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny związane z przebiegiem choroby. W celu złagodzenia objawów można zastosować leczenie wspierające, takie jak preparaty przeciwwymiotne, środki przeciwbiegunkowe lub leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego. Ważne jest także regularne kontrolowanie nawodnienia pacjenta i prowadzenie terapii zgodnie z przyjętymi wytycznymi medycznym

Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami bądź induktorami CYP3A, ponieważ inhibitory mogą zwiększać, a induktory zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu.

Stosowanie awaprytynibu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem występowania działań niepożądanych w postaci krwawień, w tym ciężkich i poważnych zdarzeń, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe, zarówno u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego, jak i u osób z zaawansowaną układową mastocytozą. Najczęściej obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego; notowano również przypadki krwawień z guza oraz z wątroby. Podczas terapii zalecane jest regularne monitorowanie ilości płytek krwi oraz parametrów krzepnięcia, szczególnie u pacjentów z krwotokami w wywiadzie oraz u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. 
Innym rodzajem zagrożenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib jest wystąpienie krwotoku wewnątrzczaszkowego. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia tego typu krwotoku, zwłaszcza u osób obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak małopłytkowość, obecność tętniaka, przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W przypadku pojawienia się objawów taki jak silne bóle głowy, zawroty, zaburzenia widzenia należy przerwać przyjmowanie leku i wykluczyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego z wykorzystaniem odpowiednich metod diagnostycznych. 
W związku ze zwiększoną częstotliwością występowania krwawień wewnątrz czaszkowych u pacjentów z niską liczbą trombocytów przed rozpoczęciem terapii awaprytynibem należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których liczba płytek wynosi poniżej 50 × 10⁹/l. Po wdrożeniu leczenia kontrolę liczby płytek należy przeprowadzać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od wartości wyjściowej. Po tym okresie częstotliwość monitorowania zależy od uzyskanych wyników: co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek spadnie poniżej 75 × 10⁹/l; co 4 tygodnie, gdy mieści się w zakresie 75–100 × 10⁹/l; oraz zgodnie z oceną kliniczną, jeśli przekracza 100 × 10⁹/l.

Awaprytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub u osób obciążonych ryzykiem jego wystąpienia, np. z uwagi na przyjmowanie innych leków, choroby serca w wywiadzie lub zaburzenia elektrolitowe. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT oraz zaburzeń rytmu serca. Jeśli terapia z użyciem umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest niezbędna, należy stosować się do zaleceń dotyczących dostosowania dawki, zawartych w odpowiednich punktach charakterystyki produktu.  Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym potencjalnie groźnego dla życia częstoskurczu typu torsade de pointes. Podczas jednoczesnego stosowania awaprytynibu z lekami mogącymi wpływać na wydłużenie odstępu QT zaleca się rozważenie regularnego monitorowania EKG w celu kontrolowania długości tego odstępu.

W trakcie przyjmowania awaprytynibu istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń o charakterze poznawczym. Po przyjęciu leku zgłaszano przypadki dezorientacji, zawrotów głowy oraz splątania co może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz umiejętność obsługi maszyn. 

Podczas kuracji awaprytynibem należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego. Wyciągi oraz sok z tych owoców może spowodować wzrost stężenia awaprytynibu w osoczu, przez co rośnie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. 

W trakcie terapii awaprytynibem nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania ekstraktów z dziurawca, które mogą nasilać metabolizm leku oraz tym samym prowadzić do spadku jego stężenia w osoczu, a przez to nieskuteczności leczenia. 

Przed rozpoczęciem terapii awaprytynibem konieczne jest wykluczenie ciąży u pacjentki, która ma przyjmować tę substancję czynną. Badania na zwierzętach potwierdziły szkodliwy wpływ substancji leczniczej na rozwijający się płód. Pacjentki powinny być wcześniej poinformowane, że działanie awaprytynibu może doprowadzić do uszkodzenia płodu. W trakcie kuracji oraz miesiąc po jej zakończeniu zarówno mężczyźni jak i kobiety przyjmujące lek powinny stosować metody antykoncepcyjne o wysokiej skuteczności. W przypadku podejrzenia ciąży u kobiety, która przyjmuje awaprytynib konieczne jest niezwłoczne zgłoszenie się do zespołu prowadzącego kurację. 

Brak informacji dotyczących przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej. Nie można wykluczyć zagrożenia do dziecka karmionego mlekiem matki przyjmującej awaprytynib. Podczas terapii awaprytynibem konieczne jest przerwanie karmienia piersią. Po zakończeniu terapii powrót do karmienia jest możliwy po upływie czternastu dni. 

Brak informacji dotyczących przyjęcia zbyt dużej dawki awaprytynibu podczas terapii. W przypadku pojawienia się działań niepożądanych związanych z przyjęciem zbyt dużej dawki leku zalecane jest rozpoczęcie leczenia wspomagającego. 

Awaprytynib jest inhibitorem kinazy białkowej typu I, który selektywnie blokuje aktywność mutowanych receptorów kinazowych, takich jak KIT i PDGFRA, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju i proliferacji komórek nowotworowych, zwłaszcza w guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego oraz w niektórych postaciach mastocytozy układowej. Poprzez blokadę kinazy białkowej awaprytynib blokuje sygnały wzrostowe niezbędne do przeżycia i podziału komórek nowotworowych, co prowadzi do zahamowania ich wzrostu i może powodować ich śmierć. Dzięki temu lek działa przeciwnowotworowo, ograniczając rozwój guza.
Ponadto, awaprytynib działa jako negatywny modulator transporterów ABCB1 i ABCG2, które są odpowiedzialne za wielolekoodporność niektórych nowotworów. Ta modulacja może wynikać z oddziaływania awaprytynibu z miejscem wiązania leków w tych transporterach. Negatywne modulowanie tych transporterów powoduje ponowne zwiększenie wrażliwości komórek nowotworowych na leczenie niektórymi środkami chemioterapeutycznymi.

Maksymalne stężenie leku w osoczu występowało średnio po upływie 2-4 godzin od przyjęcia dawki leku. Lek należy przyjmować na czczo ponieważ posiłek wysokotłuszczowy będzie powodował wzrost całkowitego stężenia leku w osoczu. 

Substancja czynna występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami na poziomie 98.8%. 

Awaprytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4, CYP3A5 oraz CYP2C9. Około  49% leku występuje w osoczu niezmienionej postaci, kolejną formą jest hydroksyglukuronid oraz produkt wytwarzany poprzez reakcję oksydacyjnej deaminacji - M499.

Awaprytynib jest wydalany w około 70% z kałem, z czego 11% podanej dawki stanowi postać niezmieniona leku, oraz w około 18% z moczem,gdzie już tylko 0,23% to substancja czynna w postaci niezmienionej.