Abemacyklib, Abemaciclibum - Zastosowanie, działanie, opis

Abemacyklib jest nowym lekiem przeciwnowotworowym, który jest wykorzystywany w leczeniu u kobiet cierpiących na miejscowo zaawansowany nowotwór piersi wykazujący ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). Lek jest zwykle stosowany w połączeniu  z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jak pierwsza linia terapii u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. 

Leczenie z wykorzystaniem abemacyklibu powinien prowadzić lekarz specjalizujący się w terapii schorzeń nowotworowych. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wykonanie morfologii krwi z rozmazem. Kontrolowanie parametrów osocza jest również konieczne co czternaście dni podczas pierwszych dwóch miesięcy leczenia, oraz co trzydzieści dni po upływie dwóch miesięcy terapii.

Zalecana dawka dobowa abemacyklibu mieści się w zakresie od 100 mg do 300 mg substancji czynnej. Standardowe stosowanie uwzględnia przyjmowanie 300 mg abemacyklibu na dobę, jednak w przypadku pojawienia się działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki lub wstrzymanie stosowania leku. Kontynuacja leczenia abemacyklibem jest możliwa jedynie do momentu gdy korzyści z leczenia przewyższają toksyczny wpływ substancji czynnej na organizm. Modyfikacja schematu dawkowania abemacyklibu jest konieczna w przypadku wystąpienia:

• objawów toksyczności hematologcznej;
• biegunki;
• zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych;
• objawów toksyczności niehematologicznej. 

Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez niego. Nie należy przyjmować abemacyklibu w połączeniu z sokiem grejpfrutowym. Lek powinien być przyjmowany o stałej porze dnia. W przypadku jednoczesnego przyjmowania abemacyklibu z silnymi inhibitorami podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 konieczne jest zredukowanie dawki przyjmowanej substancji czynnej i staranne monitorowanie pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko pojawienia się działań niepożądanych. 

Przeciwwskazaniem do stosowania abemacyklibu jest występowanie nadwrażliwości na tę substancję czynną. 

Brak informacji dotyczących skuteczności abemacyklibu u pacjentek, u których choroba zajęła narządy miąższowe. 

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania abemacyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Istnieje ryzyko znacznego osłabienia skuteczności przeciwnowotworowej podczas jednoczesnego stosowania.

W trakcie terapii istnieje ryzyko pojawienia się biegunki. Zwykle występowała ona po kilku dniach stosowania abemacyklibu oraz trwała nawet do 12 dni. w przypadku pojawienia się biegunki podczas terapii zalecane jest zastosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid oraz unikanie odwodnienia poprzez zwiększoną podaż płynów. 

Niektóre pacjentki doświadczyły przypadków silnej neutropenii, która była przyczyną zmniejszenia dawki substancji leczniczej.  Każdy przypadek wystąpienia gorączki u pacjentek przyjmujących abemacyklib powinien być zgłaszany lekarzowi prowadzącemu. 

Podczas stosowania abemacyklibu istnieje ryzyko rozwoju częstszych infekcji w porównaniu do placebo. U niektórych pacjentek zdiagnozowano przypadki zapalenia płuc, które były zakończone zgonem. Każdą infekcję podczas terapii należy monitorować i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. 

Odnotowano istotny statystycznie wzrost występowania stanów zakrzepowo zatorowych podczas stosowania abemacyklibu w porównaniu do placebo. W przypadku wystąpienia objawów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej konieczne jest rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. 

W trakcie chemioterapii odnotowano epizody wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. Zależnie od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej oraz asparaginowej zalecane jest wprowadzenie odpowiednich modyfikacji w schemacie dawkowania substancji czynnej. 

Podczas przyjmowania abemacyklibu nie należy jednocześnie spożywać owoców grejpfruta oraz soku z tych owoców. Istnieje ryzyko wzrostu stężenia abemacyklibu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania, które może z kolei być przyczyną pojawienia się działań niepożądanych. 

Abemacyklib może spowodować wystąpienie zawrotów głowy i uczucia zmęczenia, które mogą w znaczny sposób upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przed rozpoczęciem chemioterapii wykorzystującej amebacyklib należy poinformować pacjentki o zagrożeniach związanych z jego przyjmowaniem. 

Podczas terapii abemacyklibem niezalecane jest jednoczesne stosowanie wyciągów z dziurawca. Substancje czynne, obecne w wyciągach mogą spowodować zwiększenie aktywności podjednostki CYP3A4 cytochromu p450, która bierze udział w metabolizmie cząsteczki abemacyklibu, co niesie ze sobą ryzyko spadku skuteczności chemioterapii. 

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa substancji leczniczej podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ substancji czynnej na rozwój płodu. Nie należy stosować abemacyklibu u kobiet ciężarnych oraz u pacjentek nie stosujących skutecznych metod antykoncepcyjnych. 

Podczas terapii zalecane jest stosowanie antykoncepcji o wysokiej skuteczności. Antykoncepcja jest konieczna również przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki preparatu. 

Karmienie piersią podczas przyjmowania abemacyklibu nie jest zalecane. Substancja czynna może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej, wywołując działania niepożądane u karmionego dziecka. 

Brak badań stwierdzających toksyczny wpływ substancji czynnej na układ rozrodczy u człowieka. Badania na zwierzętach, wykazały jednak szkodliwy wpływ na układ rozrodczy u samców szczurów oraz psów, co pozwala na stwierdzenie, że substancja czynna może upośledzać płodność u męskich osobników. 

Podczas przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje ryzyko pojawienia się biegunki oraz uczucia zmęczenia. 

Abemacyklib jest nowym lekiem przeciwnowotworowym, który działa poprzez zahamowanie kinaz białkowych zależnych od cyklin (CDK4 oraz CDK6). Inhibicja kinaz prowadzi do zablokowania procesu fosforylacji białka retinoblastomy, co później uniemożliwia zakończenie procesu podziału komórki nowotworowej. Dokładniej dochodzi do zatrzymania procesu podziału podziału pomiędzy fazą G1 a fazą S. Podczas długotrwałego podawania abemacyklibu dochodziło do zablokowania ponownej aktywacji procesu fosforylacji retinoblastomy, co z kolei prowadziło do starzenia się komórek nowotworowych oraz do ich śmierci. 
Opisany proces skutkował zmniejszeniem rozmiarów zmiany nowotworowej i zahamowaniem progresji raka. 

Substancja czynna powoli wchłania się po przyjęciu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte po około ośmiu godzinach od połknięcia tabletki. Posiłki bogate w tłuszcze mogą zwiększać maksymalne stężenie abemacyklibu w osoczu ale nie ma to znaczenia klinicznego. 

Abemacyklib występuje w osoczu w postaci skoniugowanej z białkami osocza na poziomie od 96% do 98%. 

Abemacyklib jest metabolizowany do kilku czynnych w osoczu związków. Biotransformacja substancji czynnej zachodzi na drodze przemian w wątrobie z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. Do aktywnych metabolitów zaliczamy  N-deetylowaną i N-deetylohydroksylowaną pochodną abemacyklibu. 

Jedynie niewielka część substancji czynnej była wydalana w postaci niezmienionej. Większa część dawki była wydalana w postaci metabolitów z kałem, a około 3% dawki było eliminowane z moczem.