Roksadustat, Roxadustatum - Zastosowanie, działanie, opis

Roksadustat jest nowoczesnym lekiem, który znalazł zastosowanie w leczeniu objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekła chorobą nerek. 

Substancja czynna powinna być podawana przez personel medyczny, który posiada doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Każde zwiększenie dawki oraz samo rozpoczęcie terapii powinno być poprzedzone przez dokładne rozważenie innych przyczyn niedokrwistości. 

Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wzięcie pod uwagę, że objawy niedokrwistości różnią się od siebie w zależności od cech indywidualnych pacjenta, jego płci, wieku oraz czasu trwania choroby. 

Dawka roksadustatu jest zależna od masy ciała oraz wartości docelowego stężenia hemoglobiny w osoczu. Lek jest podawany w dawkach podzielonych, a jego dawka tygodniowa wynosi od 60 mg do maksymalnie 900 mg roksadustatu w przypadku pacjentów niedializowanych. Pacjenci dializowani mogą przyjmować większe dawki preparatu, ale nieprzekraczające 1200 mg substancji czynnej na tydzień.

Tabletki zawierające roksadustat nie powinny być dzielone ani rozgryzane, należy je przyjmować w całości, niezależnie od posiłku. Zalecane jest zachowanie odstępu pomiędzy przyjęciem leku a suplementacją preparatów zawierających wapń, żelazo, magnez lub glin, a także związków wiążących fosforany.

Po uzyskaniu docelowych stężeń hemoglobiny zalecane jest wprowadzenie dawki podtrzymującej, która może wynosić od 60 mg do 1200 mg substancji czynnej na tydzień podawanej w dawkach podzielonych. Podczas terapii zalecane jest regularne monitorowanie poziomu hemoglobiny i modyfikowanie dawki roksadustatu w zależności od otrzymanych wyników. Dawka leku powinna być dostosowywana stopniowo, poprzez zmianę ilości substancji czynnej w odstępach czterotygodniowych. W wyjątkowych sytuacjach dawka leku może zostać zmniejszona lub zwiększona niezwłocznie po zauważeniu zmian w stężeniu hemoglobiny. Ponadto, w przypadku gdy dawka podtrzymująca miałaby być mniejsza od 60 mg substancji czynnej należy zmniejszyć częstotliwość podawania leku do dwóch lub jednego raza na tydzień.
Dawka roksadustatu może wymagać dostosowania w przypadku rozpoczęcia lub przerwania terapii silnymi inhibitorami lub induktorami podjednostki CYP2C8 cytochromu p450 oraz inhibitorami UGT1A9.

Stosowanie roksadustatu jest przeciwwskazane w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na tę substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję. Ponadto, leku nie należy stosować podczas karmienia piersią oraz w trzecim trymestrze ciąży.

Podczas terapii roksadustatem zgłaszano występowanie ciężkich infekcji, do których zaliczano zapalenie płuc oraz infekcje dróg moczowych. Pacjentów cierpiących na ciężkie zakażenia należy natychmiast objąć leczeniem zgodnym z odpowiednimi procedurami.

W trakcie leczenia roksadustatem istnieje ryzyko wystąpienia posocznicy, która w niektórych przypadkach może zakończyć się zgonem. Jeśli zostanie stwierdzone rozprzestrzeniające się zakażenie powinno ono zostać natychmiast leczone zgodnie z odpowiednimi procedurami.

Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest staranne rozważenie korzyści z leczenia do ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem zakrzepowym. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe występujące podczas terapii mogą stanowić zagrożenie dla życia lub zdrowia pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów obciążonych otyłością, zatorowością płucną lub wykazujących ryzyko zakrzepowe w przeszłości. U pacjentów poddawanych dializie zgłaszano przypadki zakrzepicy dostępu naczyniowego, której ryzyko było najwyższe w pierwszych 3 miesiącach terapii. Pacjenci, u których potwierdzono problemy zakrzepowe powinni być leczeni zgodnie z procedurami medycznymi. 

Bezpieczeństwo terapii roksadustatem zostało oznaczone jako zbliżone do ryzyka związanego z leczeniem czynnikiem stymulującym erytropoezę. Zmianę terapii wykorzystującej czynniki stymulujące erytropoezę należy rozpoczynać dopiero w przypadku wystąpienia istotnego kliniczne powodu. W przypadku rozpoczynania terapii u osób niepoddanych dializie decyzja ta, powinna zostać poprzedzona starannym rozważeniem korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych.

Stosowanie roksadustatu podczas ciąży nie jest zalecane. Kobiety znajdujące się w wieku rozrodczym i przyjmujące roksadustat powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz tydzień po jego zakończeniu. W przypadku wystąpienia ciężkiej niedokrwistości u kobiety w ciąży należy rozpocząć alternatywną terapię jeśli jest to zasadne. Jeśli podczas przyjmowania roksadustatu, u pacjentki zostanie potwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast zakończyć i rozpocząć inną terapię.

Przyjmowanie roksadustatu niezgodnie z zaleceniami może prowadzić do wystąpienia zaburzeń hematokrytu, które będą objawiały się ciężkimi powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Pacjenci cierpiący na ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie powinni przyjmować roksadustatu. W przypadku osób, u których stwierdzono umiarkowaną niewydolność wątroby zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii.

W przypadku braku efektów terapii nie zaleca się stosowania roksadustatu dłużej niż 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Brak działania farmakologicznego powinien zostać w miarę możliwości szybko wyjaśniony. Spadek reakcji pacjenta na leczenie może wynikać z kilku różnych przyczyn, do których zaliczamy:

• niedobory żywieniowe;
• utajoną utratę krwi;
• hemolizę;
• zatrucie glinem;
• współistniejące infekcje;
• włóknienie szpiku kostnego;
• schorzenia hematologiczne.

Podczas terapii roksadustatem zgłaszano częste epizody drgawkowe u przyjmujących go pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania substancji czynnej w grupie osób ze zmniejszonym progiem drgawkowym, do której zaliczamy pacjentów z padaczką, osoby z infekcjami ośrodkowego układu nerwowego.

Roksadustat może spowodować wystąpienie drgawek, które wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania substancji czynnej oraz jednoczesnego prowadzenia auta.

Należy zachować godzinny odstęp między lekami lub suplementami zawierającymi wapń, glin, żelazo lub magnez. Mogą one zmniejszać stężenie roksadustatu w osoczu, osłabiając efekt terapeutyczny.

Roksadustat jest przeciwwskazany podczas trzeciego trymestru ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ substancji czynnej na proces reprodukcji  u zwierząt. Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo u kobiet ciężarnych. Przyjmowanie roksadustatu podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży nie jest zalecane, a w przypadku potwierdzenia ciąży podczas terapii roksadustatem zalecane jest przerwanie leczenia i rozpoczęcie alternatywnej kuracji.

Stosowanie leku podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Badania na zwierzętach wykazały że roksadustat może przenikać do mleka badanych osobników. Brak danych wykluczających przenikanie leku do pokarmu kobiet karmiących.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność u zwierząt, jednak podawanie roksadustatu wywoływało zmiany w obrębie narządów rozrodczych samców szczurów. Dawki toksyczne podane samicom spowodowały zwiększoną utratę zarodków.

Przyjęcie zbyt dużej dawki roksadustatu może spowodować zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej maksymalnej wartości. Ponadto, podczas przedawkowania pacjenci zgłaszali bóle głowy, zwiększenie częstości akcji serca, bóle mięśni szkieletowych, niskie ciśnienie tętnicze oraz częstoskurcz zatokowy.

Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej, która jest czynnikiem indukowanym niedotlenieniem (spadkiem stężenia tlenu w komórkach). Hydroksylaza prolilowa wpływa na aktywność wewnątrzkomórkowego czynnika indukowanego hipoksją (HIF) regulującego proces erytropoezy, w którym produkowane są czerwone krwinki. Połączenie cząsteczki leku z miejscem aktywnym hydroksylazy powoduje zwiększenie aktywności HIF, a przez to wzrost aktywności genów odpowiedzialnych za zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny, regulację białek przenośnikowych żelaza oraz zmodyfikowanie aktywności hepcydyny - białka regulującego stężenie żelaza podczas występującego stanu zapalnego.
Bezpośrednim działaniem leku jest wzrost stężenia hemoglobiny, poprawienie dostępności żelaza w osoczu oraz zwiększenie ilości nowych erytrocytów.

Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje około 2 godziny po przyjęciu dawki. Pokarm może obniżać maksymalne stężenie leku w osoczu, ale nie zmienia to całkowitej ilości leku wchłoniętej przez organizm.

Roksadustat występuje w osoczu w postaci skoniugowanej z albuminą.

Substancja czynna ulega metabolizmowi wątrobowemu z wykorzystaniem podjednostek CYP2C8 cytochromu p450 oraz enzymu UGT1A9. Głównymi metabolitami roksadustatu jest hydroksy-roksadustat i O-glukuronid roksadustatu.

Średni okres półtrwania cząsteczki leku wynosi 15 godzin u pacjentów cierpiących na przewlekła chorobę nerek. Lek jest wydalany z moczem oraz z kałem w niemal równym stopniu.