Entrektynib, Entrectinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Entrektynib znalazł zastosowanie w monoterapii dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku przekraczającym 12 lat, u których występują lite guzy charakteryzujące się fuzją genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej (NTRK). 

Ponadto, substancja lecznicza znalazła zastosowanie w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS-1 dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuc, którzy wcześniej nie byli leczeni z wykorzystaniem inhibitorów ROS-1. 

Lek może być wykorzystany w terapii guzów litych pod pewnymi, dodatkowymi warunkami :

• pacjent przyjmujący entrektynib nie powinien wcześniej przyjmować inhibiotra NTRK;
• dla pacjenta nie istnieją inne skuteczne metody terapeutyczne;
• nowotwór pacjenta poddawanego leczeniu ma charakter zaawansowany, jest rozsiany lub jego resekcja chirurgiczna będzie skutkowała ciężką chorobą. 

Leczenie entrektynibem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w terapii schorzeń nowotworowych. 

Lek powinien być przyjmowany doustnie, w postaci nienaruszonej ze względu na gorzki smak substancji czynnej. Entrektynib może być przyjmowany z pokarmem, z wykluczeniem soku grejpfrutowego. 

Dawka dobowa entrektynibu jest w większości przypadków ustalana indywidualnie i mieści się w zakresie od 100 mg do 600 mg substancji czynnej na dobę. Wielkość dawki entrektynibu jest uzależniona od powierzchni ciała pacjenta, tolerancji leku, występujących działań niepożądanych oraz innych substancji czynnych przyjmowanych przez pacjenta. 

W niektórych przypadkach w celu skutecznego zredukowania dawki konieczne jest wykorzystanie przerywanego schematu dawkowania leku.

U niektórych pacjentów zaobserwowano występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych, które mogą wymusić zastosowanie modyfikacji podstawowego schematu dawkowania. Do wspominanych efektów ubocznych zaliczano:

• niedokrwistość trzeciego lub czwartego stopnia;
• wzrost aktywności enzymów wątrobowych;
• wydłużenie odstępu QT trzeciego lub czwartego stopnia;
• zaburzenia poznwacze drugiego. trzeciego lub czwartego stopnia;
• hiperurykemia trzeciego lub czwartego stopnia;
• zastoinowa niewydolność serca trzeciego lub czwartego stopnia.

W przypadku wystąpienia konieczności stosowania leku jednocześnie z lekami będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4, należy odpowiednio zredukować dawkę przyjmowanego entrektynibu. Dawka substancji czynnej może wymagać zmniejszenia do 100 lub 200 mg na dobę. W przypadku odstawienia silnych inhibitorów możliwy jest powrót do dawki entrektynibu stosowanej przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania. 

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. 

U niektórych pacjentów zgłaszano przypadki zaburzeń poznawczych, na które składały się epizody splątania, zaburzenia pamięci oraz halucynacje. Zdarzenia te występowały częściej w przypadku osób w podeszłym wieku. U pacjentów zgłaszających tego rodzaju objawy zalecane jest wprowadzenie modyfikacji w terapii entrektynibem oraz unikanie prowadzenia auta oraz obsługi maszyn na czas występowania wspomnianych efektów niepożądanych. 

Podczas leczenia dzieci i młodzieży odnotowano przypadki złamań kości. W przypadku pacjentów poniżej 12 roku życia złamania dotyczyły głównie kończyn dolnych. W znacznej mierze złamania te nie miały powiązania z urazami. Stan pacjentów ulegających złamaniom powinien zostać poddany ocenie lekarza. 

W trakcie trwania terapii u niektórych pacjentów zgłaszano przypadki wzrostu stężenia kwasu moczowego w osoczu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest oznaczenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, a także jego dalsze monitorowanie podczas terapii. W uzasadnionych przypadkach konieczne jest wprowadzenie do terapii nowych substancji, modyfikacja dawki entrektynibu lub wstrzymanie jego podawania. 

Skuteczność przeciwnowotworowa leku została oznaczona w przypadku pacjentów, u których stwierdzono wystąpienie fuzji genu NTRK. Przed rozpoczęciem terapii entrektynibem należy pamiętać, że odpowiedź na leczenie jest zależna od ilości występujących zmian genomowych oraz rodzaju nowotworu. Lek należy podawać jedynie w przypadkach gdy brak jest innych opcji terapeutycznych. 

Entrektynib może wywierać szkodliwy wpływ na rozwijający się płód. W przypadku przyjmowania leku przez kobiety w wieku rozrodczym konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych przez cały okres kuracji oraz trzydzieści pięć dni po jej zakończeniu. Natomiast mężczyźni przyjmujący lek powinni wykorzystywać skuteczne metody zabezpieczenia się przez okres trzech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. 

Przed rozpoczęciem terapii entrektynibem zalecane jest wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory mięśnia sercowego. W niektórych przypadkach u pacjentów, u których nie zaobserwowano wcześniej chorób serca odnotowano występowanie objawów zastoinowej niewydolności mięśnia sercowego. Objawy te ustępowały po przerwaniu kuracji lub podaniu leków moczopędnych. Pacjenci zgłaszający duszności oraz obrzęki powinni być starannie monitorowani a w razie potrzeby należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego. 

Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 podczas terapii entrektynibem nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego stosowania istnieje ryzyko wzrostu stężenia substancji leczniczej w osoczu oraz wystąpienia działań niepożądanych. W trakcie terapii niezalecane jest również stosowanie leków lub substancji będącymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one osłabiać efekt działania leku. 

Nie należy jednocześnie przyjmować entrektynibu oraz spożywać owoców grejpfruta oraz soku grejpfrutowego, ponieważ może on spowodować wzrost stężenia leku w osoczu i wystąpienie działań niepożądanych.

U niektórych pacjentów przyjmujących entrektynib odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie zaleca się stosowania substancji czynnej u osób, które cierpią na wrodzone wydłużenie odstępu QT, przyjmują leki wydłużające odstęp QT lub pacjentów, u których odstęp QT wynosi więcej niż 450 ms w stanie wyjściowym. W trakcie terapii zalecane jest regularne monitorowanie stężenia elektrolitów oraz wykonywanie badania EKG przez cały okres leczenia. Stosowanie enktrektynibu u pacjentów cierpiących na arytmię, zastoinową niewydolność serca, niedawno przebyty zawał oraz dusznicę bolesną nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT należy zmodyfikować schemat dawkowania substancji czynnej zgodnie z przewidzianymi procedurami. 

Podczas stosowania entrektynibu niezalecane jest jednoczesne spożywanie owoców pomarańczy lub grejpfruta. Owoce te, a również ich przetwory mogą spowodować nasilenie działania leku oraz wystąpienie działań niepożądanych. 

Substancja czynna może spowodować wystąpienie omdleń, zaburzeń poznawczych, zawrotów głowy oraz splątania. Prowadzenie pojazdów oraz obsługa maszyn nie jest zalecana do momentu ustąpienia wymienionych objawów. 

Stosowanie leku przez kobiety ciężarne nie jest zalecane. W przypadku badań na zwierzętach odnotowano szkodliwy wpływ na rozwój płodu u badanych osobników. Ze względu na ryzyko osłabienia działania doustnych metod antykoncepcyjnych w trakcie terapii konieczne jest stosowanie skutecznych barierowych metod antykoncepcyjnych. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku konieczny jest natychmiastowy kontakt z lekarzem. 

W trakcie stosowania entrektynibu konieczne jest przerwanie karmienia piersią. Istnieje ryzyko przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej oraz wystąpienia działań niepożądanych u karmionego dziecka. 

Brak informacji dotyczących toksycznego wpływu na płodność u ludzi przyjmujących entrektynib. 

Brak informacji dotyczących objawów oraz procedur leczenia podczas przyjęcia zbyt dużej dawki entrektynibu. Pacjenci, którzy przedawkowali substancję czynną powinni być objęci dodatkowym monitoringiem. 

Mechanizm działania substancji leczniczej polega na zahamowaniu aktywności trzech kinaz:

• kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC;
• kinazy chłoniaka anaplastycznego ALK;
• protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS.

Domeny kinaz TRK, ROS1 oraz ALK, a także ich białka fuzyjne powodują aktywację kaskady sygnałowej prowadzącej ostatecznie do nasilenia proliferacji i zwiększenia wzrostu komórek guza. Entrektynib oraz jego aktywny farmakologicznie metabolit - M5 powoduje zahamowanie aktywności opisanych kinaz poprzez konkurowanie o miejsce aktywne z cząsteczką adenozynotrifosforanu. Efektem działania leku jest nasilenie aktywności procesów prowadzących do programowej śmierci komórki, spadek liczby komórek nowotworowych, a tym samym zmniejszenia objętości guza. 

Substancja czynna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, stan stacjonarny jest osiągany po pięciu dniach regularnego przyjmowania leku, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około czterech godzin od przyjęcia dawki. 

Entrektynib oraz jego główny metabolit występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie 99%. 

Substancja czynna ulega metabolizmowi wątrobowemu z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. W trakcie rozkładu metabolicznego dochodzi do powstania dwóch głównych pochodnych entrektynibu - M5 i M11. 

Entrektynib zostaje wydalony głównie z kałem (około 32% przyjętej dawki) oraz w niewielkim stopniu z moczem. W kale potwierdzono obecność cząsteczki w postaci niezmienionej jak i metabolitów entrektynibu.