Enfortumab wedotyny, Enfortumabum vedotini - Zastosowanie, działanie, opis

Enfortumab wedotyny znalazł zastosowanie w terapii zaawansowanego raka urotelialnego. Lek jest podawany również u pacjentów z przerzutami, którzy wcześniej mieli wdrożone leczenie oparte na pochodnych platyny i inhibitora receptora programowanej śmierci komórki typu 1 lub inhibitora ligandu programowanej śmierci komórki typu 1.

Leczenie z wykorzystaniem enfortumabu wedotyny powinien przeprowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu schorzeń nowotworowych. 

Lek należy podawać w odstępach siedmiu dni, a całkowita dawka substancji czynnej jest zależna od masy ciała pacjenta oraz intensywności występujących działań niepożądanych. 

Zalecana dawka enfortumabu wedotyny wynosi 1.25 mg/kg masy ciała pacjenta i w przypadku osób ważących powyżej 100 kg nie powinna przekraczać 125 mg. 

Lek należy podawać dożylnie w trwającym 30 minut wlewie. Enfortumab wedotyny nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. 

Podczas stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, które mogą mieć ciężki przebieg. W przypadku niskiej tolerancji pacjenta na takie zdarzenia może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki substancji leczniczej lub nawet przerwania leczenia. Pacjentów należy obserwować szczególnie pod kątem reakcji skórnych, hiperglikemii oraz neuropatii obwodowych.

Przeciwwskazaniem do stosowania enfortumabu wedotyny jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. 

Podczas stosowania enfortumabu wedotyny należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z cukrzycą. U niektórych pacjentów zgłaszano epizody hiperglikemii oraz kwasicy ketonowej, w tym przypadki, gdzie działania niepożądane były przyczyną zgonu. W trakcie kuracji enfortumabem wedotyny konieczne jest wykonywanie regularnych pomiarów stężenia glukozy w osoczu. W razie wystąpienia ciężkiej hiperglikemii konieczne jest przerwanie kuracji do momentu, w którym stężenie glukozy nie zmniejszy się poniżej 250 mg/dl osocza.

Kobiety w ciąży powinny być świadome toksycznego wpływu substancji czynnej na rozwój płodu. W przypadku rozpoczynania kuracji konieczne jest wykonanie testu ciążowego na siedem dni przed przyjęciem pierwszej dawki. Podczas samej terapii, a także 12 miesięcy po jej zakończeniu, należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne.W przypadku mężczyzn również należy zadbać o odpowiednią skuteczność metod antykoncepcyjnych podczas trwania leczenia oraz 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Podczas infuzji enfortumabu wedotyny istnieje ryzyko wynaczynienia roztworu substancji czynnej, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo samego wynaczynienia oraz późniejszego uszkodzenia tkanek zalecane jest zapewnienie dobrego dostępu żylnego oraz podawania wlewu z odpowiednią prędkością. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję i obserwować pacjenta. 

Niektórzy pacjenci stosujący enfortumab wedotyny zgłaszali przypadki wystąpienia zespołu suchego oka. W większości przypadków wystarczające jest wykorzystanie tzw. sztucznych łez w celu odpowiedniego nawilżenia gałki ocznej, w razie pogorszenia widzenia konieczne może być skontaktowanie się ze specjalistą.

Podczas stosowania enfortumabu wedotyny istnieje ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowo czuciowej trzeciego stopnia. W przypadku wystąpienia objawów lub pogorszenia występującej już neuropatii należy rozważyć zmniejszenie dawki substancji czynnej lub spowolnienie szybkości wlewu. W razie wystąpienia neuropatii trzeciego stopnia konieczne jest odstawienie leku.

U niektórych pacjentów przyjmujących enfortumab wedotyny istnieje ryzyko pojawienia się reakcji skórnych, wśród których zgłaszano przypadki o ciężkim przebiegu. W trakcie terapii odnotowano występowanie wysypki plamisto-grudkowej, która może być leczona poprzez podanie kortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych. W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Lyella konieczne jest wykonanie odpowiednich badań i przerwanie leczenia. Podczas terapii konieczne jest zachowanie czujności, ponieważ początkowe objawy ciężkich zespołów skórnych takie jak podwyższona temperatura ciała, gorączka oraz objawy grypopodobne są łatwe do przeoczenia.

Enfortumab wedotyny nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz proces obsługi maszyn.

Jednoczesne przyjmowanie substancji czynnej z wyciągami z dziurawca może spowodować osłabienie siły działania leku oraz spadek jego skuteczności przeciwnowotworowej.

Stosowanie enfortumabu wedotyny w okresie ciąży nie jest zalecane. Badania przeprowadzone na samicach szczurów wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodka oraz ilość młodych osobników, brak danych dotyczących bezpieczeństwa substancji leczniczej u kobiet ciężarnych. Podczas przyjmowania leku przez kobiety w wieku rozrodczym zalecane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w okresie laktacji. Enfortumab wedotyny może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej i spowodować wystąpienie działań niepożądanych u karmionego dziecka. 

Brak informacji dotyczących wpływu leku na płodność u ludzi. Wielokrotne podanie efortumabu wedotyny u samców szczurów powodowało toksyczny wpływ leku na jądra badanych osobników. W przypadku stosowania leku przez mężczyzn w wieku rozrodczym zalecane jest zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem terapii. 

Po podskórnym podaniu enfortumabu wedotyny istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

• bardzo często: niedokrwistości, hiperglikemii, zmniejszonego apetytu, neuropatii obwodowo-czuciowej, zaburzeń smaku, biegunki, nudności, zespołu suchego oka, wymiotów, łysienia, świądu, wysypki plamisto-grudkowej. suchości skóry, zmęczenia, zmniejszenia masy ciała, zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginowej;
• często: neuropatii obwodowej, parestezji, przeczulicy, neuropatii obwodowo ruchowej, neuropatii obwodowo czuciowo-ruchowej, zaburzeń chodu. osłabienia mięśni, wynaczynienia w miejscu infuzji, wykwitu polekowego, złuszczania skóry, dermatozy pęcherzowej, powstawania pęcherzy, zespołu erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, rumienia, świądu, zapalenia jamy ustnej, wysypki rumieniowatej, wysypki pęcherzykowatej, wysypki świądowej;
•  niezbyt często: wyprysku zastoinowego, rumienia wielopostaciowego, pemfigoidu, wysypki plamisto-pęcherzykowej, pęcherzy z krwią, wyprzenia, polineuropatii demielinizacyjnej, dysfunkcji ruchowej, polineuropatii, neuralgii, atrofii mięśni, zaburzeń czucia, uczucia pieczenia na skórze, utraty czucia, neurotoksyczności,  podrażnienia skóry, wysypki złuszczającej, alergicznego zapalenia skóry, zapalenia skóry, ;
• nieznanej częstotliwości: gorączki neutropenicznej, neutropenii, spadku liczby neutrofili, wykwitów zgięciowych, martwicy naskórka, zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka, symetrycznego wyprzenia. 

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych charakterystycznych dla enfortumabu wedotyny, które należy leczyć metodami zgodnymi z przewidzianymi procedurami.

Enfortumab wedotyny jest połączeniem ludzkiego przeciwciała IgG₁ kappa, oraz cząsteczki niszczącej mikrotubule monometylo aurystatyny E - MMAE. Połączenie cząsteczki leku z przeciwciałem jest rozkładane przez proteazę - enzym występujący w organizmie człowieka. Działanie substancji czynnej jest ukierunkowane na cząsteczkę nektyny-4, która jest białkiem adhezyjnym występującym na powierzchni komórek raka urotelialnego. Po połączeniu przeciwciała z cząsteczką nektyny dochodzi do rozcięcia wiązania pomiędzy środkiem niszczącym mikrotubule a samym przeciwciałem. MMAE powoduje rozerwanie struktury komórki nowotworowej, co uruchamia cykl programowej śmierci komórki. Monometylo aurystatyna E przemieszcza się również do pobliskich komórek, wykazujących mniejszą ekspresję nektyny-4 na swojej powierzchni, co pozwala na zniszczenie również trudniej dostępnych skupisk nowotworu. 

Lek jest podawany drogą dożylną. 

Enfortumab wedotyny występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie od 68% do 82%.

Niewielki procent MMAE uwolnionego z postaci leku ulega metabolizmowi w organizmie człowieka. Substancja ta podlega oksydacji, która zachodzi z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. 

Cząsteczka MMAE zostaje w większości wydalona z kałem (około 72%), szybkość eliminacji jest zwykle uzależniona od szybkości uwalniania MMAE z postaci skoniugowanej z przeciwciałem.