Selumetynib, Selumetinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Selumetynib znalazł zastosowanie w terapii objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych występujących w grupie pediatrycznej obejmującej dzieci i młodzież z neurofibromatozą typu 1, którzy ukończyli 3 rok życia. 

Selumetynib powinien być ordynowany przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu pacjentów onkologicznych z neurofibromatozą typu 1.

Lek należy przyjmować doustnie, w całości popijając je odpowiednią ilością wody. Pacjenci z trudnościami w połykaniu powinni zostać skierowani do logopedy przed rozpoczęciem terapii. Całkowita dawka substancji czynnej zależy od powierzchni ciała pacjenta i wynosi od 30 do 100 mg substancji czynnej na dobę. Selumetynib powinien być przyjmowany na czczo bez jednoczesnego spożywania posiłków lub płynów innych niż woda. 

W przypadku wystąpienia toksycznych efektów działania selumetynibu należy odpowiednio dostosować dawkę substancji czynnej. Lek należy przyjmować tak długo, jak długo obserwowane są korzyści dla zdrowia pacjenta lub do momentu, w którym wystąpią nieakceptowalne działania niepożądane. Dawka substancji czynnej powinna zostać dostosowana również w przypadku współistniejącej umiarkowanej niewydolności wątroby. 

Badania wykazały, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego są bardziej podatni na działanie leku, w związku z czym należy uważnie obserwować ich pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. 

Przeciwwskazaniem do stosowania selumetynibu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby. 

Podczas terapii selumetynibem istnieje ryzyko wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów może ono przebiegać bezobjawowo. Przed rozpoczęciem terapii zalecane jest oznaczenie frakcji wyrzutowej lewej komory mięśnia sercowego. Pacjenci, którzy cierpieli na zaburzenia czynności lewej komory serca zostali wyłączeni z badań klinicznych. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać frakcję wyrzutową lewej komory serca, a w przypadku jej istotnego zmniejszenia nawet przerwać terapię. 

Pacjenci przyjmujący selumetynib powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zaburzeń czynności wątroby objawiających się zwiększeniem aktywności aminotransferazy  alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej. Badania aktywności enzymów należy wykonywać co miesiąc przez pierwsze pół roku terapii. W przypadku pogorszenia pracy wątroby możliwe jest zmniejszenie dawki substancji czynnej, tymczasowe przerwanie terapii lub zakończenie leczenia. 

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie badania okulistycznego. Kontakt z okulistą jest zalecany również w przypadku, gdy pacjent zgłasza jakiekolwiek zaburzenia widzenia podczas terapii. W trakcie przyjmowania selumetynibu istnieje ryzyko wystąpienia schorzeń narządu wzroku, do których zaliczamy:

• niedrożność naczyń żylnych siatkówki;
• odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki;
• centralną surowiczą retinopatię.

W przypadku wystąpienia niedrożności naczyń żylnych siatkówki leczenie należy natychmiast zakończyć. 

W trakcie leczenia istnieje ryzyko wystąpienia wysypki trądzikopodobnej oraz wysypki grudkowo-plamistej, która częściej pojawiała się młodszych dzieci. 

Lek należy przyjmować w całości. W niektórych przypadkach pacjenci, ze względu na niski wiek mogą wykazywać problemy z połykaniem kapsułek zawierających selumetynib. W związku z tym istnieje realne ryzyko zadławienia podczas terapii. 

Przyjmowanie selumetynibu w towarzystwie soku grejpfrutowego nie jest zalecane. Sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie substancji czynnej w osoczu powodując wystąpienie działań niepożądanych podczas kuracji. 

Pacjenci przyjmujący selumetynib powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego prowadzenia pojazdów. W związku z możliwością wystąpienia zmęczenia, zaburzeń widzenia oraz astenii, może być konieczne tymczasowe wstrzymanie się z prowadzeniem auta, aż do ustąpienia objawów. 

Jednoczesne stosowanie wyciągów z dziurawca oraz przyjmowanie selumetynibu nie jest zalecane. Dziurawiec może spowodować zwiększenie aktywności enzymu CYP3A4, a zmniejszenie skuteczności terapii w związku ze spadkiem stężenia leku w osoczu. 

Brak informacji dotyczących stosowania selumetynibu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu, w tym wystąpienie wad rozwojowych oraz obumarcie zarodka. Pacjentki przyjmujące lek powinny być świadome ryzyka występującego dla nienarodzonego dziecka w przypadku zajścia w ciążę podczas terapii. W związku z tym zarówno kobiety jak i mężczyźni przyjmujący selumetynib powinni stosować dodatkowe metody antykoncepcji barierowej podczas terapii oraz tydzień po jej zakończeniu. 

Karmienie piersią podczas kuracji nie jest zalecane. Brak możliwości wykluczenia przenikania substancji czynnej do mleka matki karmiącej oraz wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Po rozpoczęciu leczenia selumetynibem zalecane jest przerwanie karmienia piersią. 

Brak informacji dotyczących szkodliwego wpływu substancji czynnej na płodność u człowieka. W przypadku badań nad zwierzętami zaobserwowano zwiększone ryzyko obumierania zarodków po podaniu selumetynibu. 

Brak informacji dotyczących specyficznych objawów przedawkowania substancji czynnej. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku zalecane jest rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. 

Selumetynib należy do grupy inhibitorów kinazy białkowej i wywiera swoje działanie poprzez selektywne hamowanie MEK1 i MEK2, co może skutecznie osłabiać plejotropowe działanie kaskady Ras-Raf-MEK-ERK. Aktywacja kaskady  Ras-Raf-MEK-ERK jest istotnym czynnikiem dalszej proliferacji oraz przeżycia komórek nowotworowych. Hamując ten szlak onkogenny, selumetynib zmniejsza namnażanie komórek i wspomaga przekazywanie sygnału proapoptotycznego, który jest odpowiedzialny za ograniczenie postępowania choroby nowotworowej. 

Maksymalne stężenie substancji czynnej występuję zwykle po upływie 60 minut od przyjęcia dawki. Biodostępność substancji czynnej występuje na poziomie 62% zastosowanej dawki. 

Substancja czynna występuje w połączeniach z białkami na poziomie 98,4%. W większości lek jest skoniugowany z albuminami osocza, w mniejszym stopniu występuje w połączeniu z kwaśna α-1 glikoproteiną. 

Substancja czynna ulega w organizmie zaawansowanemu metabolizmowi. W biotransformację cząsteczki selumetynibu zaangażowane są przede wszystkim enzymy podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. W mniejszym stopniu biorą w nim również udział podjednostki CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5. W wyniku reakcji pierwszej fazy metabolizmu powstają amidy oraz metabolity kwasów, które następnie są poddawane glukuronidacji.

Lek jest wydalany zarówno z kałem jak i z moczem. Badania wykazały większy udział metabolitów lub niezmienionej substancji czynnej w kale , bo na poziomie 59% dawki. Mniejsza część została zidentyfikowana w moczu - około 33% podanej dawki.