Sotorasib, Sotorasibum - Zastosowanie, działanie, opis

Sotorasib jest substancją czynną zaliczaną do grupy przeciwciał monoklonalnych wykorzystywanych w terapii niedrobnokomórkowego raka płuc u pacjentów dorosłych z mutacją KRAS G12C. Rozpoczęcie leczenia z wykorzystaniem sotorasibu jest możliwe jedynie w przypadku podjęcia wcześniej innej metody leczenia systemowego, które nie odniosło zadowalających rezultatów.

Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem sotorasibu konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu potwierdzającego obecność mutacji KRAS G12C u pacjenta z chorobą nowotworową. Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu schorzeń nowotworowych.

Całkowita dawka sotorasibu przyjmowana przez pacjenta jest zależna od występujących chorób współistniejących oraz działań niepożądanych występujących podczas terapii.

Lek należy przyjmować doustnie a dawka substancji czynnej wynosi od 240 mg do 960 mg sotorasibu na dobę. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych istnieje możliwość dwukrotnej redukcji dawki po konsultacji z lekarzem. Dawkę leku należy dostosować w przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, zapalenia płuc, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, do których zaliczamy biegunki, wymioty, nudności oraz toksyczności wynikającej z interakcji z innymi substancjami leczniczymi.

Jednoczesne przyjmowanie antagonistów receptorów H2 lub inhibitorów pompy protonowej podczas terapii sotorasibem nie jest zalecane. Przyjęcie sotorasibu jest możliwe cztery godziny przed lub dziesięć godzin po zastosowaniu wymienionych wcześniej grup leków.

W przypadku pominięcia dawki jej przyjęcie tego samego dnia jest możliwe jeśli od momentu pominięcia nie minęło więcej niż sześć godzin. Gdy u pacjenta wystąpiły wymioty lub od pory przyjęcia minęło więcej niż sześć godzin leczenie należy kontynuować następnego dnia.

Podczas przyjęcia leku nie należy rozgryzać lub dzielić tabletek zawierających substancję czynną. Sotorasib można przyjmować razem z pokarmem lub niezależnie od posiłku.
W przypadku pacjentów z trudnościami w połykaniu tabletek, preparat można rozpuścić w niegazowanej wodzie przed przyjęciem. Zaleca się rozpuszczenie tabletek w 120 ml wody, i natychmiastowe wypicie tak przygotowanego roztworu. Po rozpuszczeniu zaleca się przemycie pojemnika dodatkową porcją wody i natychmiastowe jej wypicie.

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na sotorasib.

W trakcie terapii sotorasibem zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby przez okres trzech miesięcy od podania pierwszej dawki leku. Podczas dalszego leczenia częstotliwość badania czynności wątroby jest zależna od stanu klinicznego pacjenta oraz czynności enzymów wątrobowych.
Badania potwierdziły udział substancji czynnej w zwiększaniu stopnia aktywności aminotransferaz w osoczu. Stosowanie sotorasibu może prowadzić do wystąpienia polekowego uszkodzenia lub zapalenia wątroby. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki substancji czynnej lub przerwania dalszej terapii. Działania niepożądane związane z aktywnością sotorasibu ulegały znacznemu zmniejszeniu lub znikały po odstawieniu leku.

Podczas leczenia sotorasibem istnieje ryzyko wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc. W trakcie terapii zalecane jest ścisłe monitorowanie pacjentów leczonych wcześniej z wykorzystaniem radioterapii lub immunosupresji. W przypadku pojawienia się objawów zapalenia płuc konieczne jest przerwanie dalszej terapii

Lek nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sotorasibu w połączeniu z wyciągami z dziurawca. W trakcie jednoczesnej terapii istnieje ryzyko spadku całkowitego stężenia sotorasibu w osoczu i osłabienia jego działania przeciwnowotworowego.

Nie należy stosować sotorasibu w okresie ciąży. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w tej grupie pacjentów. Badania na zwierzętach ujawniły szkodliwy wpływ sotorasibu na proces reprodukcji.
Podczas terapii sotorasibem należy stosować skuteczne metody antykoncepcji, biorąc pod uwagę ryzyko osłabienia działania antykoncepcji hormonalnej podczas kuracji. Pacjentki przyjmujące lek powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu w przypadku zajścia w ciąże podczas terapii sotorasibem.

Brak informacji dotyczących przenikania substancji czynnej do mleka matki karmiącej. W związku z ryzykiem wystąpienia potencjalnego zagrożenia dla karmionego piersią dziecka nie zaleca się stosowania sotorasibu podczas laktacji.

Brak danych dotyczących wpływu substancji czynnej na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zwierzęcych płodów, a wśród niepożądanych działań leku można wyróżnić zmniejszenie masy urodzeniowej u zwierząt oraz opóźnienie procesu kostnienia.

Brak dokładnych informacji dotyczących objawów występujących po przedawkowaniu substancji czynnej. W przypadku pojawienia się działań niepożądanych związanych ze stosowaniem sotorasibu należ rozpocząć leczenie objawowe.

Podstawą mechanizmu działania substancji czynnej jest hamowanie aktywności białka KRAS. W normalnych warunkach białko KRAS łączy się z guanozynotrifosforanem, co pozwala na aktywację szlaku kinaz, stymulujących komórkę do różnych reakcji, w tym do wzrostu i rozmnażania. Po hydrolizie guanozynotrifosforanu do guanozynodifosforanu dochodzi do dezaktywacji białka KRAS i zatrzymania procesu. W przypadku wystąpienia mutacji G12C białka KRAS hydroliza guanozynotrifosforanu jest zaburzona, a samo białko pozostaje w formie aktywnej co powoduje rozrost komórek. Połączenie sotorasibu z resztą cysteinową białka prowadzi do zahamowania jego aktywności i odpowiada za spadek przeżywalności komórek oraz indukuje proces ich apoptozy (programowalnej śmierci komórki).

Maksymalne stężenie po podaniu doustnym występuje po upływie dwóch godzin od podania leku.

Substancja czynna wchodzi w połączenia z białkami na poziomie 89 %. Głównym białkiem powiązanym z sotorasibem jest alfa-1-kwaśna glikoproteina.

Metabolizm cząsteczki leku polega na powstaniu nieaktywnych farmakologicznie związków z wykorzystaniem podjednostek cytochromu P450, do których zaliczamy podjednostkę CYP3A4 oraz CYP3A5. Lek jest również substratem glikoproteiny P. W wyniku oksydacji oraz nieenzymatycznej koniuguacji powstają nieaktywne farmakologicznie addukty cysteinowe i glutationowe.

Sotorasib jest wydalany głównie z kałem. Niewielka ilość leku (około 6% dawki) jest wydalana z moczem. Średni okres półtrwania substancji czynnej wynosi pięć godzin.