Dostarlimab, Dostarlimabum - Zastosowanie, działanie, opis

Dostarlimab znalazł zastosowanie w leczeniu dorosłych pacjentek z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium, które wykazują upośledzenie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub wysoką niestabilność mikrosatelitarną (ang. microsatellite instability-high, MSI-H).
Do terapii dostarlimabem mogą przystąpić pacjentki, które w ramach terapii przeciwnowotworowej przyjmowały związki platyny, ale doszło u nich do postępu choroby nowotworowej.

Leczenie z wykorzystaniem dostarlimabu powinno być prowadzone przez lekarza specjalizującego się w terapii chorób nowotworowych. Rekomendowana dawka dobowa substancji czynnej jest zależna od występującej jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz stanu zdrowia pacjenta. Lek należy podawać w formie powolnego wlewu. Nie zaleca się wykonania szybkiej iniekcji dostarlimabu ze względu na ryzyko działań niepożądanych po podaniu leku. Przed podaniem leku należy zweryfikować występowanie zjawiska upośledzenia naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów lub wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej za pomocą metody immunohistochemicznej, reakcji łańcuchowej polimerazy lub sekwencjonowania nowej generacji.

Schemat stosowania dostarlimabu jest złożony i powinien zostać ustalony przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowania substancji czynnej. Podczas terapii stosowane są zwykle dawki od 500 mg do 1000 mg dostarlimabu. Lek jest podawany w cyklach, które w zależności od etapu terapii mogą występować co trzy lub sześć tygodni.

Nie zaleca się przeprowadzania modyfikacji schematu dawkowania, w tym zmiany dawki substancji czynnej. W przypadku wystąpienia toksycznej reakcji na lek podanie dostarlimabu może zostać odroczone do momentu ustabilizowania pacjenta.

Podczas stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia stanowiących zagrożenie dla życia lub zdrowia stanów zapalnych organów wewnętrznych. W przypadku pojawienia się zagrożenia dla zdrowia lub życia pacjenta decyzję o przerwaniu terapii podejmuje lekarz prowadzący opierając ją na intensywności występujących objawów.

Stosowanie dostarlimabu jest przeciwwskazane w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Ze względu na sposób działania dostarlimabu, istnieje ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych o charakterze immunologicznym. Należy dokładnie analizować wszystkie niepożądane objawy, których podłoże może mieć charakter immunologiczny, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny. Pacjentki trzeba regularnie monitorować, aby wykryć zarówno obiektywne jak i subiektywne objawy działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym. W zależności od nasilenia tych reakcji, może być konieczne dostosowanie terapii oraz zastosowanie kortykosteroidów zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Większość działań niepożądanych o charakterze immunologicznym, które wystąpiły podczas leczenia dostarlimabem, ustępowała po przerwaniu terapii i rozpoczęciu leczenia kortykosteroidami lub zastosowaniu innych form wsparcia terapii. Zgłaszano przypadki działań niepożądanych o charakterze immunologicznym, które wpływały na więcej niż jedną część organizmu. Warto zachować ostrożność, ponieważ skutki uboczne związane z układem immunologicznym mogą pojawić się nawet po ostatniej dawce dostarlimabu.

W trakcie podania dostarlimabu istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z wlewem substancji czynnej. W zależności od stopnia nasilenia efektów ubocznych związanych z podaniem leku należy rozważyć przerwanie podawania leku, zmniejszenie szybkości podania lub rozpoczęcie terapii objawowej.

Podczas badań nad dostarlimabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentek doszło do rozwoju nieinfekcyjnego zapalenia płuc. W związku z tym ważne jest, aby dokładnie obserwować pacjentek i zidentyfikować objawy związane z zapaleniem płuc. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia płuc zaleca się przerwanie leczenia dostarlimabem . Podczas zapalenia płuc o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony układu oddechowego ulegnie zmniejszeniu.

Podczas stosowania substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego wątroby. W trakcie terapii konieczne jest regularne monitorowanie poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT). W zależności od poziomu aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej przewidziane są procedury dotyczące dalszego podawania substancji czynnej lub przerwania terapii. W przypadku konieczności wdrożenia terapii wspomagającej należy rozważyć podawanie kortykosteroidów w dawkach dostosowanych do pacjentki.

W trakcie terapii istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia okrężnicy. Pacjentki powinny być regularnie monitorowane pod kątem wykrycia objawów klinicznych i subiektywnych związanych ze stanem zapalnym. Jeśli takie objawy wystąpią, konieczne może być dostosowanie terapii dostarlimabem, a także zastosowanie leków przeciwbiegunkowych i kortykosteroidów.

U pacjentek stosujących dostarlimab występowały poważne reakcje skórne o charakterze immunologicznym, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN). Należy uważnie obserwować pacjentek pod kątem takich reakcji i wykluczyć inne ich przyczyny. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych zaleca się przerwanie leczenia dostarlimabem. Podczas reakcji skórnych o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony skóry i błon śluzowych się zmniejszy.

Podczas leczenia przeciwnowotworowego z wykorzystaniem dostarlimabu istnieje ryzyko wystąpienia zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym.
W trakcie terapii dostarlimabem zarejestrowano przypadki niedoczynności nadnerczy. W przypadku wystąpienia łagodnej niedoczynności, tymczasowo przerywa się leczenie i wprowadza terapię sterydami. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lub stopniowym wycofaniu leków przeciwzapalnych, można rozważyć ponowne rozpoczęcie terapii dostarlimabem. Konieczne jest jednak regularne monitorowanie pacjentek w celu wykrycia objawów niedoczynności nadnerczy w trakcie terapii.
W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy, stosowanie dostarlimabu należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Jeśli wystąpi objawowa nadczynność tarczycy, należy wstrzymać stosowanie dostarlimabu i zastosować odpowiednie procedury terapeutyczne. Wznowienie terapii dostarlimabem może być rozważane po opanowaniu objawów i poprawie funkcji tarczycy.

W trakcie badań nad dostarlimabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentek wystąpiło zapalenie nerek. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentek i identyfikacja objawów związanych z rozwojem stanu zapalnego nerek. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia nerek zaleca się przerwanie terapii dostarlimabem. W przypadku łagodniejszego zapalenia nerek, czasowo wstrzymuje się podawanie leku i rozpoczyna terapię sterydami. Rozważenie ponownego rozpoczęcia terapii dostarlimabem jest możliwe po stopniowym odstawieniu leków przeciwzapalnych i zmniejszeniu nasilenia objawów związanych z układem moczowym.

Ze względu na mechanizm działania dostarlimabu, podczas terapii mogą wystąpić inne działania niepożądane o charakterze immunologicznym. Należy dokładnie oceniać wszystkie niepożądane reakcje o podejrzanym podłożu immunologicznym, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny. W trakcie leczenia zgłaszano przypadki:

• zapalenia mięśnia sercowego;
• sarkoidozy;
• zespołu Guillaina-Barrégo;
• zapalenia mięśni;
• stanu zapalnego trzustki;
• zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie błony naczyniowej oka;
• zapalenia mózgu.

Pacjentek trzeba systematycznie monitorować w celu wykrycia zarówno objawów przedmiotowych, jak i subiektywnych działań niepożądanych o charakterze immunologicznym. W zależności od nasilenia takich działań, leczenie może wymagać modyfikacji terapii oraz stosowania kortykosteroidów zgodnie z klinicznymi wytycznymi

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dostarlimabu u pacjentek po przeszczepach narządów miąższowych. W trakcie terapii istnieje bowiem zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu. W przypadku pacjentek po allogenicznych przeszczepach komórek macierzystych również istnieje podwyższone ryzyko rozwoju chorób immunologicznych oraz zgonu pacjentki w trakcie i po zakończeniu terapii. Podczas leczenia w tej grupie pacjentek istnieje ryzyko rozwoju:

• ostrej lub podostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi;
• choroby zarostowej żył wątrobowych;
• przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi;
• zespołu gorączkowego.

Przed podaniem dostarlimabu pacjentkom po przeszczepach allogenicznych należy starannie rozważyć stosunek ryzyka pojawienia się wyżej wymienionych jednostek chorobowych do korzyści odniesionych z leczenia.

U pacjentek przyjmujących dostarlimab obserwowano ból stawów o podłożu immunologicznym. W przypadku podejrzenia wystąpienia tego rodzaju bólu stawów, konieczne jest potwierdzenie diagnozy i wykluczenie innych możliwych przyczyn. Procedura postępowania powinna obejmować modyfikację terapii dostarlimabem oraz podanie kortykosteroidów.

Substancja czynna nie wywiera lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzanie pojazdów i obsługę maszyn.

Stosowanie dostarlimabu podczas trwania ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w tej grupie pacjentów, a ze względu na mechanizm działania oraz testy przeprowadzone na zwierzętach istnieje ryzyko odrzucenia rozwijającego się płodu. Podanie dostarlimabu podczas ciąży może spowodować uszkodzenie płodu oraz wywołać poronienie, a substancja czynna może przenikać przez barierę łożyskową.

Podczas stosowania dostarlimabu zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym .

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji.Dostarlimab może przenikać do mleka kobiety karmiącej i wywierać wpływ na dziecko. Stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest możliwe po upływie czterech miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki preparatu.

Brak badań dotyczących toksycznego wpływu substancji leczniczej na płodność u mężczyzn lub kobiet. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego wpływu leku na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze.

Po dożylnym podaniu dostarlimabu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie :

Bardzo często: niedoczynność tarczycy, niedokrwistość, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, świąd, gorączka, zwiększenie aktywności transaminaz;
Często: nadczynność tarczycy, nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból stawów, ból mięśniowy, reakcja związana z infuzją;
Niezbyt często: zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki mózgowej, niedoczynność nadnerczy, nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, zapalenie mózgu, miastenia gravis, zespół miasteniczny, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie przełyku, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, dreszcze, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.

Brak informacji dotyczących przedawkowania dostarlimabu. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku i wystąpienia efektów z tym związanych należy rozpocząć leczenie objawowe, które będzie monitorowane.

Dostarlimab to lek należący do grupy immunoglobulin stosowany w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów. Działa poprzez blokowanie działania białka PD-L1 i PD-L2 (ligand białka programowanej śmierci-1 i 2), które jest obecne na powierzchni komórek nowotworowych. Niektóre nowotwory endometrium wiążą się z występowaniem jednocześnie niestabilności mikrosatelitarnej lub upośledzeniem naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów. Oba zjawiska odpowiadają za zwiększenie ekspresji PD-L1 oraz PD-L2 na powierzchni komórek nowotworowych. Mechanizm działania dostarlimabu polega na hamowaniu interakcji między PD-L1 i PD-L2 obecnych na komórkach nowotworowych a PD-1 (białko programowanej śmierci-1) na limfocytach T. Substancja lecznicza łączy się z receptorem i zapobiega interakcjom z PD-L1 i PD-L2, umożliwiając tym samym niezakłóconą immunologiczną odpowiedź przeciwnowotworową.

Lek jest podawany we wlewach dożylnych trwających około 30 minut.

Substancja czynna nie wchodzi w połączenia z białkami.

Dostarlimab, jako substancja białkowa, ulega w organizmie rozkładowi do mniejszych peptydów oraz aminokwasów, które następnie są wykorzystywane w organizmie lub usuwane przez nerki.

Okres półtrwania substancji czynnej wynosi około 25 dni.