Olipudaza alfa, Olipudase alfa - Zastosowanie, działanie, opis

Olipudaza alfa to ludzkie białko enzymatyczne otrzymywane drogą inżynierii genetycznej (rekombinowana kwaśna sfingomielinaza ASM). Służy do prowadzenia enzymatycznej terapii zastępczej u osób z niedoborem kwaśnej sfingomielinazy (dzieci, młodzież, osoby dorosłe).

Olipudazę alfa aplikuje się drogą infuzji dożylnej pacjentom cierpiącym na chorobę genetyczną określaną jako ASMD (niedobór kwaśnej sfingomielinazy, acid sphingomyelinase deficiency) typu A/B lub B bez objawów neurologicznych (lek nie penetruje przez barierę krew - mózg).
Choroba spichrzeniowa ASMD jest wywoływana mutacjami w genie SMPD1 i prowadzi do gromadzenia się sfingomieliny w lizosomach komórek organizmu. W rezultacie nagromadzenia substancji tłuszczowych dochodzi do uszkodzenia wielu narządów. Leczenie olipudazą alfa zapobiega odkładaniu się sfingomieliny w obrębie wątroby, śledziony, płuc czy szpiku kostnego. Białko skutecznie ogranicza splenomegalię (powiększenie śledziony) i hepatomegalię (powiększenie wątroby).

Olipudaza alfa jest podawana drogą infuzji dożylnej, najlepiej z wykorzystaniem pompy infuzyjnej. Lek podaje się co dwa tygodnie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Początkowo szybkość infuzji olipudazy alfa musi być niewielka, aby ograniczyć ryzyko pojawienia się ciężkich ogólnoustrojowych reakcji na lek. Czas trwania infuzji wynosi 3 - 4 godziny. Możliwe jest przejście na infuzje domowe leku w razie pozytywnej opinii lekarza prowadzącego. 

Dawkowanie olipudazy alfa u osób dorosłych i dzieci jest obliczane na podstawie masy ciała pacjenta. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,1 mg/kg masy ciała dla dorosłych oraz 0,03 mg/kg masy ciała dla dzieci i młodzieży. Dalsze dawkowanie rekombinowanego białka ludzkiego jest ustalane na podstawie ogólnie przyjętego schematu zwiększania dawkowania. Zalecana dawka podtrzymująca olipudazy alfa dla dzieci, młodzieży i osób dorosłych wynosi 3 mg/kg masy ciała, co 2 tygodnie.

Dawkowanie olipudazy alfa u pacjentów otyłych (BMI > 30) jest obliczane w sposób odrębny, z wykorzystaniem wzoru:

masa ciała (kg) stosowana do obliczenia dawki = 30 × (wzrost w m)²

Podczas terapii olipudazą alfa konieczne jest kontrolowanie wskaźników wątrobowych (aminotransferazy alaninowej AlAT i aminotransferazy asparaginianowej AspAT), ponieważ może zachodzić konieczność wstrzymania się od zwiększania dawek lub chwilowego przerwania kuracji. 

Nie zaleca się modyfikacji dawkowania olipudazy alfa u osób powyżej 65 roku życia.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest zagrażająca życiu pacjenta reakcja anafilaktyczna na olipudazę alfa. 

Infuzja dożylna olipudazą alfa może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości na lek, w tym wstrząs anafilaktyczny który realnie zagraża życiu pacjenta. Chorzy powinni być obserwowani w trakcie wlewu dożylnego i 24 godziny po zakończeniu aplikacji leku. W razie infuzji domowej czas trwania wlewu i dawka olipudazy alfa nie powinny być modyfikowane samodzielnie przez pacjenta. Po ocenie wcześniejszej tolerancji pacjenta na olipudazę alfa, lekarz prowadzący może zalecić przyjmowanie substancji przeciwhistaminowej,  leku przeciwgorączkowego bądź glikokortykosteroidu przed rozpoczęciem infuzji dożylnej olipudazy alfa. 

Podczas terapii olipudazą alfa wymagane jest kontrolowanie poziomu wskaźników wątrobowych (aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej). W razie 2- krotnego przekroczenia górnej granicy normy zachodzi konieczność dostosowania dawkowania enzymu (obniżenie dawki), bądź tymczasowego wstrzymania leczenia.

W trakcie kuracji olipudazą alfa oraz przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku, należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Olipudaza alfa może wywierać niewielki wpływ na prowadzenie urządzeń mechanicznych, ze względu na wywoływanie efektu obniżenia ciśnienia krwi (niedociśnienia tętniczego). 

Terapia olipudazą alfa ma wpływ na wyniki badań diagnostycznych. Lek zwiększa stężenie białka C- reaktywnego (CRP), które oznacza się w celu potwierdzenia stanu zapalnego w organizmie. Olipudaza alfa powoduje wzrost aktywności enzymów aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparginowej (podwyższenie wskaźników wątrobowych), a także wzrost stężenia ferrytyny w surowicy krwi.

Olipudaza alfa może powodować zwiększenie temperatury ciała pacjentów. 

Nie istnieją badania określające wpływ olipudazy alfa na rozwijający się płód u ludzi. Ze względów bezpieczeństwa olipudaza alfa nie powinna być stosowana w trakcie ciąży. Podczas kuracji rekombinowanym białkiem ludzkim wskazane jest korzystanie ze skutecznych metod antykoncepcyjnych (także 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku).

Nie określono, czy olipudaza alfa przenika do mleka kobiecego. Ze względów bezpieczeństwa należy rozważyć możliwość przerwania karmienia piersią w trakcie kuracji lekiem.

W badaniach na myszach potwierdzono przenikanie olipudazy alfa do mleka.

Nie wiadomo czy olipudaza alfa wpływa na płodność kobiet i mężczyzn.

Olipudaza alfa jest aplikowana w postaci infuzji dożylnej. W miejscu podania leku może pojawić się ból, podrażnienie, obrzęk i świąd. W trakcie infuzji oraz w ciągu 24 godzin od podania rekombinowanego enzymu obserwowano rozwój ciężkich reakcji nadwrażliwości, wzrost stężenia wskaźników wątrobowych i zaburzenia pracy serca.   Terapia olipudazą alfa może powodować ogólne osłabienie organizmu, astenię (stan przewlekłego zmęczenia), wzrost temperatury ciała i dreszcze. Wśród pacjentów przyjmujących lek odnotowano zaburzenia dotyczące układu odpornościowego, w tym wstrząs anafilaktyczny i reakcje nadwrażliwości. Substancja lecznicza może wywołać zmiany w obrębie skóry, takie jak pokrzywka, rumień, obrzęk i różnego rodzaju wysypki- grudkowa, plamista, grudkowo- plamista, rumieniowa czy odropodobna. Często zmianom skórnym towarzyszy uporczywy świąd. Leczenie olipudazą alfa może stać się przyczyną wystąpienia zaburzeń ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, uczucie nudności, wymioty, biegunka, ból wątroby). Częstym działanie niepożądanymw trakcie enzymatycznej terapii zastępczej olipudazą alfa jest ból głowy. W trakcie badań klinicznych lek wywoływał u części pacjentów zakłócenia pracy układu sercowo- naczyniowego (niedociśnienie tętnicze, zaburzenia pracy mięśnia sercowego np. kołatanie serca, tachykardię, uderzenia gorąca i zaczerwienienie skóry).  Pozostałe działania niepożądane olipudazy alfa dotyczą układu oddechowego (obrzęk gardła i ucisk w jego obrębie, podrażnienie krtani, duszności, świszczący oddech), układu ruchu (ból stawów, pleców i kości) oraz narządu wzroku (przekrwienie oczu, świąd gałki ocznej i uczucie dyskomfortu). 

ASMD to rzadka spichrzeniowa choroba genetyczna spowodowana mutacjami w obrębie genu SMPD1. U pacjentów z ASMD stwierdza się niedobór enzymu- kwaśnej sfingomielinazy, która odpowiada za rozkład substancji tłuszczowych w obrębie lizosomów komórkowych. Odkładanie sfingomieliny w komórkach prowadzi do uszkodzeń wielu narządów, między innymi wątroby, płuc, szpiku kostnego czy serca. Olipudaza alfa to rekombinowany ludzki enzym (ASM) rozkładający sfingomielinę na drodze hydrolizy. Enzymatyczna terapia zastępcza lekiem zapobiega nagromadzeniu się tłuszczów w tkankach organizmu i przeciwdziała m.in. pojawieniu się hepatomegalii (powiększenie wątroby) czy splenomegalii (powiększenie śledziony). Terapię prowadzi się drogą dożylną. Olipudaza alfa nie przenika przez barierę krew- mózg, nie jest więc skuteczna w łagodzeniu objawów choroby ze strony układu nerwowego. Lek ogranicza trzewne objawy choroby m.in. poprawia pracę płuc i wątroby. 

Szacowana średnia objętość dystrybucji olipudazy alfa po podaniu leku osobom dorosłym z ASMD w ilości 3 mg/kg masy ciała, z częstotliwością raz na dwa tygodnie wynosi 13,1 l. 

Lek nie penetruje przez barierę krew- mózg. 

Olipudaza alfa to rekombinowane białko enzymatyczne, którego metabolizm polega na rozkładzie proteolitycznym do peptydów i aminokwasów.

Średni końcowy okres półtrwania leku w trakcie badań klinicznych mieścił się w zakresie wartości 31,9 do 37,6 godzin (osoby dorosłe z ASMD, podanie ilości 3 mg/kg masy ciała, raz na dwa tygodnie). 

Średni klirens dla olipudazy alfa w trakcie badań klinicznych wynosił 0,331 l/h (osoby dorosłe z ASMD, dawka 3 mg/kg masy ciała, podanie raz na dwa tygodnie).