Blinatumomab , Blinatumomabum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania blinatumomabu jest leczenie dzieci powyżej 1 roku życia, młodzieży i dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na inne leki ostrą białaczką limfoblastyczną wywodzącą się z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia (chromosom Philadelphia występuje w większości białaczek, powstaje w wyniku spontanicznych mutacji chromosomowych) i z ekspresją antygenu CD19.

Substancja powinna być stosowana pod nadzorem doświadczonego lekarza.

Lek podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym. Pacjenci otrzymują zwykle 2 cykle leczenia blinatumomabem.

Dawkowanie jest zależne od  wieku, masy ciała pacjenta, stanu ogólnego stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, czynności nerek, wątroby oraz chorób współistniejących. Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży. 

Przeciwwskazaniem do stosowania blinatumomabu jest nadwrażliwość na lek oraz okres karmienia piersią.

Przed rozpoczęciem terapii blinatumomabem należy przeprowadzić badania neurologiczne pacjentów, gdyż często występującym działaniem niepożądanym są zdarzenia neurologiczne, niekiedy z ciężkim przebiegiem. Pod szczególną opieką powinni pozostawać pacjenci, u których wcześniej pojawiały się zaburzenia poznawcze, splątanie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, a także pacjenci z innymi objawami neurologicznymi, takimi jak: drżenie, zawroty głowy, parestezje, zburzenia pamięci, napady drgawkowe, padaczka, choroba Parkinsona, psychozy. 

W czasie leczenia blinatumomabem należy kontrolować stan pacjenta pod względem zakażeń różnego pochodzenia, w tym: posocznicy, zapalenia płuc, bakteriemii. Zakażenia te mogą być groźne dla zdrowie i życia pacjentów.

Podczas terapii blinatumomabem mogą pojawić się przypadki zespołu uwalniania cytokin prowadzące do takich objawów jak ból głowy, gorączka, osłabienie, nudności. Niekiedy może dojść do pojawienia się zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz zespół przesiąkania włośniczek. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. 

Potencjalnym zagrożeniem podczas stosowania blinatumomabu jest wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może prowadzić do groźnych zaburzeń pracy nerek. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani. Zapobiegawczo należy pacjentów odpowiednio nawodnić i wdrożyć leki przeciwdnawe.

Pod stałą kontrolą powinna być również liczba krwinek białych i granulocytów obojętnochłonnych. Nieprawidłowe parametry grożą wystąpieniem neutropenii i gorączki neutropenicznej. 

Podczas leczenia blinatumomabem należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych, gdyż może dojść do nadmiernego zwiększenia tej aktywności, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia.

Groźnym zagrożeniem może być też leukoencefalopatia, która jest wirusową infekcją ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku wykrycia objawów neurologicznych konieczne jest wykonanie rezonansu mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Z uwagi na brak wystarczających badań nad wpływem szczepionek zawierających żywe wirusy w czasie leczenia blinatumomabem nie zaleca się ich podawania 2 tygodnie przed terapią, w trakcie oraz aż do czasu uzyskania prawidłowego poziomu limfocytów B. 

U kobiet w okresie rozrodczym w czasie terapii blinatumomabem oraz przynajmniej 48 godzin po jej zakończeniu należy zalecić skuteczną antykoncepcję.

Leki stosowane jednocześnie osłabiają odporność organizmu na zakażenia bakteryjne. wirusowe i grzybicze, co zwiększa ryzyko infekcji i pojawienia się stanów zapalnych różnych narządów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abatacept (Abatacept)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Adalimumab (Adalimumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Azatiopryna (Azathioprine)	inne leki immunosupresyjne
Certolizumab pegol (Certolizumab pegol)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Daklizumab (Daclizumab)	inhibitory interleukiny
Deferypron (Deferiprone)	antidota - odtrutki i środki chelatujące
Etanercept (Etanercept)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Fingolimod (Fingolimod)	inne leki immunosupresyjne
Golimumab (Golimumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne
Iksekizumab (Ixekizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Infliksymab (Infliximab)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe
Leflunomid (Leflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Natalizumab (Natalizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Ofatumumab (Ofatumumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Roflumilast (Roflumilast)	inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4
Toclizumab (Tocilizumab)	inhibitory interleukiny
Wedolizumab (Vedolizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne
Baricytynib (Baricitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Równoczesne zastosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w postaci drgawek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amantadyna (Amantadine)	antagoniści receptora NMDA
Amfoterycyna B (Amphotericin b)	antybiotyki przeciwgrzybicze
Amifamprydyna (Amifampridine)	inne substancje działające na układ nerwowy
Biperyden (Biperiden)	antagoniści receptora muskarynowego
Bupropion (Bupropion)	NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Chlorochina (Chloroquine)	substancje przeciwpierwotniakowe
Loksapina (Loxapine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne dibenzoksazepiny
Maprotylina (Maprotiline)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Tramadol	agoniści receptora opioidowego

Zastosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń wirusem opryszczki w obrębie różnych narządów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Talimogen laherparepwek (Talimogene laherparepvec)	inne leki przeciwnowotworowe

Leki stosowane równocześnie zwiększają ryzyko zaburzeń funkcjonowania wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bedakilina (Bedaquiline)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy
Efawirenz (Efavirenz)	nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Epirubicyna (Epirubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Interferon Beta-1A (Interferon beta-1a)	substancje immunostymulujące - interferony
Interferon Beta-1B (Interferon beta-1b)	substancje immunostymulujące - interferony
Lomitapid (Lomitapide)	inne substancje zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi o zróżnicowanym mechanizmie działania
Naltrekson (Naltrexone)	antagoniści receptora opioidowego
Tioguanina (Tioguanine)	antymetabolity, analogi puryn
Trabektedyna (Trabectedin)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego

Przy zastosowaniu obu leków może dojść do zaburzenia pracy wątroby oraz zmniejszenia odporności na zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Teryflunomid (Teriflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne

Stosowanie obu leków jednocześnie może zaburzać pracę trzustki i prowadzić do stanu zapalnego. Mogą pojawić się silne bóle brzucha, nudności, wymioty, osłabienie, spadki ciśnienia krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acytretyna (Acitretine)	retinoidy i pochodne
Albiglutyd (Albiglutide)	analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1
Alogliptyna (Alogliptin)	doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe
Cytarabina (Cytarabine)	antymetabolity pirymidyny
Eksenatyd (Exenatide)	analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1
Izotretynoina (Izotretinoina) (Isotretinoin)	retinoidy i pochodne
Kwas walproinowy (Valproic acid)	inne leki przeciwpadaczkowe
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Lamiwudyna (Lamivudine)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Liksysenatyd (Lixisenatide)	analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1
Linagliptyna (Linagliptin)	doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4)
Liraglutyd (Liraglutide)	analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1
Nilotynib (Nilotinib)	inhibitory kinazy białkowej
Oktreotyd (Octreotide)	somatostatyny i analogi
Ponatynib (Ponatinib)	inhibitory kinazy białkowej
Raloksyfen (Raloxifene)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Rybawiryna (Ribavirin)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV
Saksagliptyna (Saxagliptin)	doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4)
Sitagliptyna (Sitagliptin)	doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4)
Stawudyna (Stavudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Sunitynib (Sunitinib)	inne leki przeciwnowotworowe
Teduglutyd (Teduglutide)	inne leki stosowane w czynnościowych zaburzeniach jelit
Tygecyklina (Tigecycline)	antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Brygatynib (Brigatinib)	inhibitory kinazy białkowej

Jednoczesne zastosowanie obu leków może spowodować nasilenie działań niepożądanych cyklosporyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny

Skutkiem jednoczesnego stosowania leków mogą być nasilone działania niepożądane etosuksymidu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Etosuksymid (Ethosuximide)	leki przeciwpadaczkowe - blokery kanałów wapniowych

Stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ewerolimus (Everolimus)	inhibitory kinazy białkowej
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Klonidyna (Clonidine)	agoniści receptora imidazolowego
Kolchicyna (Colchicine)	substancje niewpływające na metabolizm kwasu moczowego (przeciw dnie moczanowej)
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego
Teofilina (Theophylline)	metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy

Jednoczesne stosowanie leków nasila ich działanie i zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fentanyl (Fentanyl)	agoniści receptora opioidowego
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Oksykodon (Oxycodone)	agoniści receptora opioidowego
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne
Winblastyna (Vinblastine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Winkrystyna (Vincristine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Winorelbina (Vinorelbine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi

Zastosowanie obu leków jednocześnie może zmniejszać liczbę krwinek białych, krwinek i płytek krwi, co w konsekwencji może spowodować anemię, nadmierne krwawienia lub groźne infekcje. Mogą pojawić się zaburzenia pracy nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Gancyklowir (Ganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Olaparyb (Olaparib)	inne leki przeciwnowotworowe
Walgancyklowir (Valganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Zastosowanie obu leków może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co w konsekwencji może doprowadzić do krwawień i krwotoków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Blinatumomab istotnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Należy poinformować pacjentów, aby w czasie terapii powstrzymywali się od wykonywania takich czynności. Do zaburzeń neurologicznych, które mogą się pojawić należą: dezorientacja, splątanie, zaburzenia świadomości, zaburzenia równowagi i koordynacji ruchowej, niekiedy napady drgawkowe, zawroty głowy, otępienie.

Stosowanie blinatumomabu jednocześnie z wyciągiem z miłorzębu może spowodować wystąpienie drgawek. Nie należy łączyć tych preparatów. 

Blinatumomabu nie należy stosować w okresie ciąży, ponieważ brak wystarczających danych dotyczących wpływu leku na płód. Można rozważyć podanie leku tylko wówczas, gdy korzyści dla matki przeważają nad ewentualnym ryzykiem dla dziecka. W takim przypadku należy zbadać poziom limfocytów B u noworodka, gdyż istnieje duże prawdopodobieństwo ich niedoboru spowodowane właściwościami farmakologicznymi blinatumomabu.

Brak odpowiednich danych odnośnie przenikania blinatumomabu do mleka matki. Przeciwwskazane jest karmienie piersią w czasie leczenia oraz przynajmniej 48 godzin po zakończeniu podawania leku.  

Brak wystarczających badań dotyczących wpływu blinatumomabu na płodność. Kobiety w okresie rozrodczym powinny zapobiegawczo stosować antykoncepcję w czasie terapii blinatumomabem oraz do 48 godzin po zakończeniu jego podawania.  

Skutki uboczne po podaniu blinatumomabu w postaci infuzji: 

• zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze, inne zakażenia drobnoustrojami, posocznica, zapalenie płuc;
• zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, leukocytoza, limfopenia;
• zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, zaburzenia uwalniania cytokin;
• zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia, zespól rozpadu guza;
• zaburzenia psychiczne: bezsenność, stany splątania i dezorientacji;
• zaburzenia ze strony układu nerwowego: drżenie, ból i zawroty głowy, afazja, parestezje, drgawki, osłabienie pamięci;
• zaburzenia serca, w tym tachykardia;
• zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie;
• zaburzenia układu oddechowego: kaszel;
• zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności, zaparcia, biegunki, wymioty, bóle brzucha;
• zaburzenia skóry, w tym wysypka;
• zaburzenia układu mięśniowego i kostno-stawowego: bóle pleców, kończyn, stawów i kości;
• zaburzenia ogólne i objawy w miejscu podania: gorączka, obrzęki, dreszcze, zmęczenie, bóle w klatce piersiowej;
• zaburzenia w obrazie badań diagnostycznych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia immunoglobulin, zwiększenie poziomu bilirubiny;
• urazy, powikłania po zabiegach: zaczerwienienie i obrzęk twarzy, świszczący oddech, duszności. 

Objawami przedawkowania blinatumomabu są:

• gorączka;
• drżenia;
• ból głowy.

Blinatumomab jest specyficznym przeciwciałem, które wykorzystuje limfocyty T. Wiąże się on z cząsteczką CD19, która ulega ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab łączy cząsteczkę CD3 limfocytów T z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych oraz nowotworowych limocytów B. Jest to specyficzne przeciwciało poliklonalne niezależne od antygenów zgodności tkankowej. Blinatumomab prowadzi w efekcie do uwalniania enzymów proteolitycznych prowadzących do zniszczenia komórek nowotworowych, które są w trakcie rozrostu oraz będące w trakcie spoczynku.  

Średnia objętość dystrybucji blinatumomabu wynosi 4,52 L z odchyleniem standardowym wynoszącym 2,89.

Metabolizm blinatumomabu nie jest znany. Uznaje się, że blinatumomab jest degradowany do mniejszych cząsteczek peptydów i aminokwasów. 

Okres półtrwania blinatumomabu wynosi około 2,11 godziny. Klirens ustrojowy po podaniu leku w ciągłej infuzji określa się na poziomie 2,92 L/godz. Niewielka ilość leku wydalana jest z moczem.