Modafinil, Modafinilum - Zastosowanie, działanie, opis

Modafinil jest substancją działającą stymulująco na ośrodkowy układ nerwowy. Reguluje rytm snu/czuwania i wydłuża jakość oraz czas czuwania w ciągu dnia. Wskazaniem do stosowania modafinilu jest narkolepsja z katapleksją lub bez katapleksji. Substancja stanowi lek pierwszego rzutu znoszący nadmierną senność w ciągu dnia, jaka towarzyszy chorobie. Ponadto modafinili jest ordynowany w przypadku problemów ze snem spowodowanych pracą zmianową oraz występowaniem obturacyjnego bezdechu sennego (w połączeniu z metodą wspomagania oddechu CPAP). 

Wskazania off label dla modafinilu:

• zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) w populacji pediatrycznej;
• ostre epizody depresji jednobiegunowej i dwubiegunowej;
• terapia uzależnienia od kokainy;
• osłabienie organizmu towarzyszące chorobie nowotworowej;

Modafinil występuje na rynku pod postacią tabletek doustnych w dawkach 100 mg oraz 200 mg. Zwykle stosowana dawka dobowa substancji leczniczej wynosi 200 mg dla osób dorosłych. 

W terapii narkolepsji oraz obturacyjnego bezdechu sennego zaleca się przyjmowanie 200 mg modafininilu w godzinach porannych. 

W przypadku zaburzenia rytmu snu/czuwania wynikającego z pracy zmianowej zwykle stosuje się 200 mg modafinilu na 60 minut przez rozpoczęciem pracy. 

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania modafinilu w populacji pediatrycznej.

Ze względu na zmianę farmakokinetyki modafinilu u osób w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawkowania i uważnie monitorować stan pacjentów. Zleca się rozpoczynać przyjmowanie modafinilu od dawki 100 mg.

Ciężkie zaburzenia pracy wątroby są wskazaniem do redukcji dawek modafinilu o połowę (100 mg na dobę).

W przypadku zaburzeń pracy nerek należy zachować ostrożność w terapii modafinilem, jednak nie istnieją konkretne zalecenia dotyczące zmiany dawkowania substancji leczniczej. 

Podczas leczenia modafinilem należy okresowo sprawdzać stan pacjenta i dokonywać oceny zasadności jego kontynuacji. 

Przeciwwskazaniem do stosowania modafinilu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Ponadto substancja nie może być ordynowana pacjentom cierpiącym na niekontrolowaną, umiarkowaną bądź ciężką postać nadciśnienia tętniczego i/lub zaburzenia pracy serca.

Względnym przeciwskazaniem do stosowania modafinilu jest występowanie tików nerwowych, ponieważ leki stymulujące ośrodkowy układ nerwowy mogą nasilać te reakcje. 

Nie zaleca się stosowania modafinilu u pacjentów z historią kardiotoksyczności po zastosowaniu środków stymulujących OUN w wywiadzie oraz u osób z przerostem lewej komory mięśnia sercowego. 

Stosowanie modafinilu powinno być uzasadnione przez szczegółową ocenę zaburzeń snu towarzyszących narkolepsji, przeprowadzoną zgodnie z kryteriami diagnostycznymi.

Ze względu na możliwe ciężkie reakcje skórne podczas terapii modafinilem (m.in. zagrażającą życiu reakcję skórno- śluzówkową tj. zespół Stevensa- Johnsona), należy przerwać stosowanie leku w razie pierwszych objawów wysypki.

Ciężkim skutkiem ubocznym modafinilu jest nadwrażliwość wielonarządowa, której objawy są często niespecyficzne. Należy zachować ostrożność w momencie pojawienia się gorączki, wysypki, uogólnionego świądu skóry, bóli mięśni i złych wyników prób wątrobowych. 

Pacjenci leczeni modafinilem powinni zachować ostrożność podczas wykonywania niektórych czynności wymagających wzmożonej koncentracji i uwagi m. in. w trakcie prowadzenia pojazdów. Wskazana jest okresowa ocena skuteczności modafinilu w zakresie zwalczania senności u pacjentów leczonych powyżej 9 tygodni. 

Modafinil może powodować bezsenność lub problemy ze snem. W celu zapewnienia odpowiedniego odpoczynku nocnego, podczas terapii lekiem zaleca się zachowanie odpowiedniej higieny snu. Czasami konieczne jest zmniejszenie ilości spożywanej kofeiny w ciągu dnia.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami sercowo- naczyniowymi, w tym u osób po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Modafinil może stać się przyczyną wystąpienia halucynacji, omamów, agresywnych zachowań oraz myśli samobójczych. Z tego powodu należy monitorować stan pacjentów leczonych modafinilem, u których wystąpiły epizody psychozy i/lub manii. 

Należy zachować ostrożność podczas terapii modafinilem oraz lekami metabolizowanymi przez układy mikrosomalne CYP3A4 i CYP2C19. Modafinil jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4, który odpowiada również za jego własny metabolizm oraz słabym inhibitorem enzymów CYP2C19.

Leki pobudzające układ CYP3A4 mogą przyspieszać metabolizm modafinilu i tym samym zmniejszać jego skuteczność (np. ryfampicyna, fenytoina, efawirenz). Substancje hamujące CYP3A4 mogą spowalniać przemiany metaoliczne modafinilu i nasilać jego działania niepożądane (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna).

Pacjenci z niedoborem enzymów CYP2D6 przyjmujący leki przeciwdepresyjne powinni zachować ostrożność podczas terapii łączonej z modafinilem. Substancja lecznicza może hamować ich metabolizm i zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Równoległe leczenie modafinilem i warfaryną wymaga wzmożonej kontroli czasu protrombinowego w pierwszych dwóch miesiącach po wdrożeniu modafinilu i każdorazowo po zmianie jego dawkowania. Modafinil może zmniejszać klirens warfaryny.

Modafinil zmniejsza skuteczność wielu steroidowych środków antykoncepcyjnych. Kobietom w wieku rozrodczym podczas terapii lekiem zaleca się stosowanie dodatkowych metod zabezpieczających (tzw. metody barierowe typu prezerwatywa, środek plemnikobójczy).

Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina i fenobarbital) mogą nasilić metabolizm modafinilu i prowadzić do spadku jego skuteczności. Modafinil może zmniejszać klirens leków przeciwdrgawkowych i powodować nasilenie ich działań niepożądanych.

Pokarm nie wywiera wpływu na biodostępność modafinilu, jednak może wpływać na jego wchłanialność. 

Zażycie modafinilu z pokarmem  wydłuża czas wchłonięcia leku do krwioobiegu o około godzinę.

Podczas terapii modafinilem nie należy spożywać alkoholu, ze względu na jego depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. 

Modafinil jest lekiem ordynowanym pacjentom z nadmierną sennością. Terapia modafinilem może skutkować niewystarczającą redukcją senności i wiązać się z niebezpieczeństwem podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych. 

Działania niepożądane modafinilu takie jak bóle i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, problemy z orientacja i koncentracją mogą utrudniać prowadzenie pojazdów. Należy zachować szczególną ostrożność.

Modafinil wpływa na wyniki badań diagnostycznych wątroby, zwiększając stężenie fosfatazy alkalicznej i gammaglutamylotransferazy w surowicy krwi.

Substancja może powodować nieprawidłowości w zapisie EKG.

Ziele dziurawca Hypericum perforatum może indukować układ enzymatyczny CYP3A4 i przyspieszać metbolizm modafinilu. W ten sposób zmniejsza się skuteczność substancji leczniczej.

Metabolizm modafinilu może zostać spowolniony przez kurkuminę, substancję zawartą m.in. w Curcuma longa (ostryż długi).

Modafinil należy do kategorii C według klasyfikacji FDA, czyli substancji leczniczych dla których badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwijający się płód, ale nie przeprowadzono kontrolnych badań klinicznych u kobiet w ciąży. 

W badaniach na szczurach obserwowano działanie embriotoksyczne modafinilu bez toksycznego wpływu na matkę. Lek był podawany doustnie, podczas trwania całego okresu organogenezy. Dawka modafinilu wynosiła 200 mg/kg masy ciała zwierząt, co stanowi 10-krotność maksymalnej zalecanej dziennej dawki dla człowieka. Nastąpiły zmiany szkieletowe oraz rozwój wodonercza płodów. Podobnych efektów embriotoksycznych nie zaobserwowano dla dawki 100 mg/kg masy ciała (5- krotność maksymalnej zalecanej dziennej dawki dla człowieka).

Do tej pory nie scharakteryzowano w sposób wystarczający efektów embrotoksycznych modafinilu na rozwijający się płód. 

Modafinil powinien być stosowany przez kobiety ciężarne jedynie wtedy, gdy  potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

Modafinil zmniejsza skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych, dlatego podczas przyjmowania leku wskazane jest stosowanie dodatkowych metod zabezpieczających przed ciążą (środki plemnikobójcze, prezerwatywy). 

Modafinil należy do kategorii L4 w klasyfikacji Prof. Hale'a oceniającej bezpieczeństwo stosowania leków w czasie laktacji. Jest to substancja potencjalnie niebezpieczna.

Brakuje informacji na temat przenikania modafinilu i jego metabolitów do mleka kobiecego. Dostępne dane nie zawierają opisu działań niepożądanych u niemowląt, które były karmione piersią przez matki stosujące lek. W jednym z badań wykryto minimalne ilości enancjomeru modafilnilu (armodafinilu) we krwi dziecka.

Opisano przypadek kobiety cierpiącej na narkolepsję, która przyjmowała modafinil w dawce 300 mg rano oraz 100 mg w południe. Próbka krwi od niemowlęcia karmionego wyłącznie piersią, została pobrana 110 minut po porannej dawce leku. Oznaczone stężenie leku we krwi dziecka wyniosło 0,19 mg/l, co stanowiło 1,6% jednoczesnego poziomu w osoczu matki. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. 

Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa wskazane jest szczegółowe monitorowanie niemowląt karmionych mlekiem matki stosującej modafinil. Preferowana jest również zamiana leku.

Nie przeprowadzono badań klinicznych opisujących wpływ modafinilu na płodność u ludzi. Brakuje dostępnych danych na temat wpływu leku na płodność. 

Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną liczbę utraconych ciąż w okresie okołoimplantacyjnym oraz zwiększoną resorpcja zarodków. Ostatecznie  nie stwierdzono jednak wpływu substancji na płodność zwierząt przy zastosowaniu dawki odpowiadającej maksymalnej dawce dla człowieka. 

Objawami przedawkowania modafilnilu są bezsenność oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

• niepokój ruchowy;
• dezorientacja;
• splątanie;
• pobudzenie psychiczne;
• omamy.

Po zażyciu zbyt dużej ilości substancji leczniczej mogą pojawić się działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (nudności, biegunka) oraz zmiany w układzie sercowo- naczyniowym (ból w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia pracy serca takie jak tachykardia czy bradykardia, nadciśnienie tętnicze). Przedawkowanie modafinilu może skutkować skróceniem czasu protrombinowego.

Mechanizm działania modafinilu do tej pory nie został dokładnie zbadany. Podejrzewa się, że substancja ma wielotorowy sposób działania, w wyniku którego dochodzi do nasilonej fazy czuwania u ludzi. Lek poprawia jakość i czas czuwania w ciągu dnia. Modafinil hamuje wychwyt zwrotny dopaminy poprzez wiązanie się z jej transporterem, powodując tym samym wzrost stężenia neuroprzekaźnika w przestrzeni międzykomórkowej (aktywacja obwodów glutaminergicznych). Nie prowadzi jednak to zwiększonego uwalniania dopaminy. Jednocześnie lek zdaje się być agonistą dla receptorów dopaminergicznych, ponieważ jego aktywność była znoszona w badaniach poprzez antagonistów receptora D1/D2 (działanie pośrednie modafinilu). Przypuszcza się, że modafinil hamuje pośrednio wychwyt zwrotny noradrenaliny w układzie VLPO (brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe zlokalizowane w obszarze podwzgórza) oraz aktywuje hipokretynę, peptyd odpowiedzialny za regulację procesów snu i czuwania. W sposób słabszy niż w przypadku dopaminy, modafinil hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny (wiązanie się z jej transporterem). Opisywana substancja stanowi również słabego i nieistotnego agonistę receptorów dla adenozyny, noradrenaliny, benzodiazepin, GABA, histaminy, melatoniny i serotoniny. W stężeniach farmakologicznych nie wiąże się bowiem z receptorami, które mogą wpływać na regulację procesów snu/ czuwania. Modafinil nie stanowi również inhibitora enzymów monoaminooksydazy MAO-B oraz fosfodiesteraz II-V.

Modafinil charakteryzuje się mniejszym potencjałem uzależniającym, ze względu na brak wywoływania efektów euforycznych. W badaniach wykazano, że substancja aktywuje głównie obszary mózgu odpowiedzialne za regulację snu i czuwania (w odróżnieniu od innych stymulantów).

Modafilnil szybko wchłania się po podaniu doustnym. 

Maksymalne stężenie modafinilu w osoczu jest osiągane po 2- 4 godzinach od zażycia leku.

Modafinil charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek 200- 600 mg. Ekspozycja organizmu na lek wzrasta proporcjonalnie do zwiększania dawek modafinilu.

Modafinil ma charakter racemiczny. Po podaniu doustnym raz na dobę, stężenie minimalne krążącego modafinilu składa się w 90% z L-izomeru i 10% D-izomeru.

Modafilnil wiąże się w sposób umiarkowany z białkami osocza (głównie albuminami) w około 60%.

Objętość dystrybucji modafinilu wynosi 0.9 L/kg. Jest lekiem dobrze rozprowadzanym w tkankach organizmu. 

Przemiany metaboliczne modafinilu zachodzą w wątrobie. Około 40- 50% modafilinu jest przekształcane do kwas modafinilowego, stanowiącego główny metabolit opisywanego związku. Jest on nieaktywny biologicznie. Pozostałe metabolity to m.in. sulfon modafilinu, kwas 2-[(difenylometylo)sulfonylo]octowy i 4-hydroksymodafinil, które nie wykazują aktywności biologicznej.

Przemiany metaboliczne modafinilu składają się z procesów hydrolitycznej deamidacji, S-utleniania, hydroksylacji pierścienia aromatycznego oraz sprzęgania powstałych związków z glukuronidami.

Przewlekłe podawanie modafinilu w dawce 400 mg spowodowało indukcję wątrobowych enzymów metabolizujących lek (wpływ indukcyjny na własny metabolizm).

Modafinil w stanie niezmienionym (<10%) oraz jego metabolity są eliminowane z organizmu wraz z moczem. W moczu odkryto głównie kwas modafilinowy oraz 6 pozostałych metabolitów, których stężenia są jednak nieznaczące (m.in. sulfon modafinilu, kwas 2-[(difenylometylo)sulfonylo]octowy i 4-hydroksymodafinil ).

Okres półtrwania substancji leczniczej przy podaniu wielokrotnym został określony na 15 godzin.

Alkalizacja moczu nie wpływa na proces eliminacji modafinilu. 

Wydalanie modafinilu wraz z kałem wynosi <1%.