Zonisamid, Zonisamidum - Zastosowanie, działanie, opis

Zonisamid jest stosowany w monoterapii napadów częściowych u osób dorosłych z nowo zdiagnozowaną padaczką. Jest również wykorzystywany jako leczenie wspomagające napadów częściowych, z napadami wtórnymi lub bez nich u osób dorosłych oraz młodzieży i dzieci od 6 roku życia. 

Dawka leku zonisamid jest uzależniona od schematu terapeutycznego, odpowiedzi na leczenie, wieku pacjenta i jego masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Kapsułki zawierające zonisamid należy przyjmować do dwóch razy na dobę, lek przyjmujemy w całości popijając wodą.

Zakres zwykle stosowanych dawek dobowych mieści się w granicach 50 - 500 mg.

Dawkę u  dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wylicza się na podstawie masy ciała i wynosi ona od 1 do 8 mg na kilogram masy ciała.

Zonisamid jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną oraz sulfonamidy. Nie wdraża się terapii o osób z ciężką niewydolnością wątroby.

W przypadku stosowania zonisamidu u pacjentów często obserwowano występowanie wysypki z ciężkim przebiegiem, w tym nawet przypadków zespołu Stevensa-Johnsona. Pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji, a w razie konieczności odstawić lek.

Aktualne zasady praktyki klinicznej, zalecają stopniowe przerywanie stosowania zonisamidu u pacjentów z padaczką. Ma to na celu ograniczenie ryzyka wystąpienia napadów drgawkowych w trakcie odstawiania leku.

Ze względu na budowę chemiczną zonisamidu (zawiera on grupę sulfonamidową) możliwe są reakcje niepożądane typowe dla tej grupy leków. Pacjenci zgłaszali ciężkie zaburzenia na podłożu immunologicznym takie jak wysypka, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia i leukocytoza). Dlatego pacjenci podczas terapii zonisamidem muszą podlegać ścisłej kontroli lekarskiej. 

Osoby dorosłe, młodzież i dzieci otrzymujące zonisamid zgłaszały występowanie ostrej krótkowzroczności związanej z jaskrą wtórną zamykającego się kąta, często towarzyszył temu silny ból oczu. Przeprowadzone badania okulistyczne wykazywały spłycenie komory przedniej, zaczerwienienie oczu i zwiększone ciśnienie śródgałkowe. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe może prowadzić do utraty wzroku w późniejszym czasie, dlatego osoby u których zauważono takie problemy należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do okulisty.

Pacjentów podczas terapii zonisamidem należy obserwować, czy nie występują u nich oznaki myśli i zachowań samobójczych. W razie wystąpienia koniecznie trzeba zgłosić się po pomoc medyczną.

U osób z czynnikami predysponującymi do powstania kamieni nerkowych w trakcie terapii zonisamidem zalecane jest zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu.

Podczas terapii zonisamidem, dochodzi często do kwasicy metabolicznej, na skutek zwiększonego wydalania wodorowęglanów w moczu na skutek hamowania anhydrazy węglanowej. Jest to szczególnie niebezpieczne u młodszych pacjentów, u których zalecana jest stała kontrola jonów wodorowęglanowych. Kwasica metaboliczna może w przyszłości powodować rozwój osteopenii.

U osób otrzymujących terapię zonisamidem konieczne jest kontrolowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej, ze względu na możliwość rozwoju zapalenia trzustki.

Pacjenci skarżący się na silne bóle mięśni podczas terapii zonisamidem, powinni mieć oznaczone markery uszkodzenia mięśni (aktywność kinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy). Jeżeli zostanie wykazana zwiększona aktywność tych enzymów, konieczne może być przerwanie terapii.

Pacjenci podczas terapii zonisamidem, obserwujący u siebie spadek masy ciała lub niedowagę powinni włączyć do swojej diety dodatki żywieniowe lub zwiększyć spożycie pokarmów.

Zonisamid powinien być ostrożnie stosowany u osób dorosłych, leczonych jednocześnie inhibitorami anhydrazy węglanowej, ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej. U dzieci nie należy stosować w ogóle takiego połączenia leków.

Zonisamid jako słaby inhibitor P-gp (produkt genu MDR1), powinien być ostrożnie stosowany z digoksyną i chinidyną ze względu na wzajemny wpływ na farmakokinetykę substancji.

Ze względu na możliwość indukcji enzymatycznej izoenzymu CYP3A4, należy uważnie dobierać dawki zonisamidu do terapii fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem oraz ryfampicyną. 

Zonisamid powinien być ostrożnie stosowany u osób dorosłych, leczonych jednocześnie inhibitorami anhydrazy węglanowej, ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej. U dzieci nie należy stosować w ogóle takiego połączenia leków.

Zonisamid jako słaby inhibitor P-gp (produkt genu MDR1), powinien być ostrożnie stosowany z digoksyną i chinidyną ze względu na wzajemny wpływ na farmakokinetykę substancji.

Ze względu na możliwość indukcji enzymatycznej izoenzymu CYP3A4, należy uważnie dobierać dawki zonisamidu do terapii fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem oraz ryfampicyną. 

Nie ma dowodów na to, żeby zonisamid wchodził w interakcje z pożywieniem. Jednak podczas terapii, wskazana jest zwiększona podaż jedzenia, ze względu na możliwość spadku masy ciała oraz rozwoju niedowagi u pacjentów.

Zonisamid ze względu na obecność grupy sulfonamidowej, w połączeniu z alkoholem może wywołać reakcję disulfiramową, dlatego spożywanie alkoholu w czasie terapii jest przeciwwskazane. Naukowcy wiążą z nim dużą nadzieję, jako leku do leczenia uzależnień alkoholowych.

Podczas terapii zonisamidem większość pacjentów odczuwa senność a także trudności z koncentracją, dlatego należy pouczyć osoby stosujące ten lek o zachowaniu szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Podczas terapii zonisamidem nie należy spożywać wyciągu z dziurawca i z miłorzębu japońskiego ze względu na osłabienie przeciwdrgawkowego działania zonisamidu, a tym samym zwiększenie ryzyka nasilenia ataków padaczki.

Wykazano szkodliwe działanie zonisamidu na płód, dlatego należy rozważyć konieczność jego stosowania podczas ciąży. Lekarz powinien rozważyć ryzyko stosowania leku w czasie ciąży, ponieważ przeprowadzone badania ukazały, że stosowanie zonisamidu w czasie ciąży prowadziło do zwiększonego odsetka dzieci z niską masą urodzeniową oraz urodzonych przedwcześnie.

Wykazano, że zonisamid przenika do mleka kobiet karmiących, dlatego należy zdecydować czy lepiej będzie przerwać karmienie czy też terapię lekiem. Okres retencji zonisamidu w organizmie jest długi, przez co karmienia piersią nie należy wznawiać wcześniej jak miesiąc od zakończenia terapii zonisamidem.

Podczas badań na zwierzętach, wykazano negatywny wpływ zonisamidu na proces reprodukcji. 

Lekarze ginekolodzy zalecają kobietom stosujących zonisamid, stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w trakcie leczenia oraz miesiąc po jego zakończeniu.

W przypadku przedawkowania zonisamidu obserwowano u pacjentów wystąpienie senności, nudności, zapalenie błony śluzowej żołądka, a także bradykardię i niedociśnienie tętnicze. U osób z cięższym przebiegiem zauważono też oczopląs, drgawki kloniczne mięśni, śpiączkę, ale również zmniejszenie wydolności nerek i depresję oddechową.

Mechanizm działania zonisamidu nie został dotychczas wyjaśniony, naukowcy uważają jednak, że opiera się on na działaniu na zależne od potencjału elektrycznego kanały dla wapnia oraz sodu. Działanie takie powoduje zahamowanie wyładowań neuronalnych i ogranicza falę rozprzestrzeniającą wyładowania w neuronach, co ogranicza aktywność padaczkową. Ponadto zonisamid moduluje proces hamowania w neuronach w układzie GABA-ergicznym, a stymuluje neurotransmisję dopaminergiczną i serotoninergiczną.

Wchłanianie zonisamidu po podaniu jest szybkie, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 2 do 5 godzin po podaniu. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność, jednak może opóźnić osiągnięcie stężenia maksymalnego w osoczu. Biodostępność bezwzględna po podaniu bliska jest niemal 100%.

Stopień wiązania zonisamidu z białkami osocza wynosi od 40 do 50%. Pozorna objętość dystrybucji u osób dorosłych wynosi około 1,1-1,7 l/kg mc, co pozwala stwierdzić na znaczną dystrybucję zonisamidu w tkankach ludzkich.

W procesie metabolizmu zonisamidu bierze udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Metabolizm zonisamidu zachodzi głównie w wątrobie, na drodze N-acetylacji i redukcji pierścienia benzizoksazolowego leku macierzystego. Dochodzi do wytworzenia metabolitu z otwartym pierścieniem czyli 2-sulfamoiloacetylofenolu (SMAP). Następnie lek macierzysty i sulfamoiloacetylofenol mogą ulec procesowi glukuronidacji.

Zonisamid jest wydalany głównie z moczem jako lek macierzysty oraz jako glukuronid metabolitu. Klirens zonisamidu po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 0,70 l/h. Okres półtrwania zonisamidu w końcowej fazie procesu wydalania wynosi około 60 godzin, nie jest on zależny od dawki i nie zmienia się nawet w przypadku wielokrotnego podania leku.