Wemurafenib, Vemurafenibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wemurafenib stosuje się w monoterapii czerniaka nieresekcyjnego lub z przerzutami, z występującą mutacją BRAF V600 u dorosłych.

Wemurafenib zaleca się stosować w zakresie dawek 960 - 1920 mg  na dobę, w dwóch dawkach podzielonych. Można go przyjmować niezależnie od posiłku lecz nie powinno się zażywać na pusty żołądek.

Ustalenie dawkowania powinno leżeć w gestii lekarza posiadającego praktykę w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na wemurafenib jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia.

Jeśli u pacjenta doszło do ciężkich reakcji skórnych np. zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka należy wycofać się z leczenia wemurafenibem.

Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży do 18 roku życia.

Nie wdraża się terapii wemurafenibem do leczenia czerniaka bez mutacji BRAF V600.

Przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu terapii wemurafenibem należy poddać pacjenta testowi na występowanie u niego mutacji BRAF V600, w szczególności V600E i V600K. Jeśli u pacjenta wykryto inne mutacje BRAF V600 lub stwierdzono brak mutacji BRAF należy wybrać inny lek.

Należy zachować ostrożność jeśli pacjenci podczas leczenia wemurafenibem, ewentualnie przed lub po takim leczeniu mają zostać poddani radioterpaii. Zgłaszano przypadki zwiększenia wrażliwości na naświetlanie i nawroty objawów popromiennych. Ponadto należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania wemurafenibu w skojarzeniu z rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, posakonazolem, nefazodonem, atazanawirem.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny, ryfabutyny, karbamazepiny, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego gdyż mogą one zmniejszać skuteczność wemurafenibu.

Wemurafenib jest lekiem wydłużającym odcinek QT dlatego nie należy go stosować jeśli u pacjentów występują zaburzenia elektrolitowe ciężkie do wyrównania, jeśli wystęuje u nich zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowane są inne leki mające taki wpływ na pracę serca. Należy monitorować u takich pacjentów poziom elektrolitów, w tym magnezu oraz przeprowadzać badania EKG.

Pacjentów należy również obserwować pod kątem występowania nieprawidłowości ze strony oczu. Zgłaszano m.in. występowanie zapalenia błony naczyniowej oka, tęczówki i niedrożności żył siatkówki.

Pacjenci leczeni wemurafenibem powinni być uwrażliwieni na pojawianie się zmian skórnych na ich ciele. Powinni podlegać kontroli dermatologicznej pod kątem zmian świadczących o rozwinięciu raka kolczystokomórkowego skóry przy przystępowaniu do terapii, co miesiąc podczas jej trwania i przez 6 miesięcy po jej przerwaniu.

Podczas leczenia wemurafenibem należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych oraz stężenie bilirubiny. W zależności od wyników może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie leczenia lub odstawienie leku. Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na wemurafenib i potęgować jego działania niepożądane.

Pacjentów mających ciężkie zaburzenia czynności nerek należy uważnie monitorować, gdyż dane dotyczące stosowania wemurafenibu w takim stanie są ograniczone.

Ze względu na ryzyko wystąpienia niepełnej ekspozcycji na wemurafenib, należy unikać stosowania leku wraz z lekami wpływającymi na CYP3A4, glukuronidację i P-gp np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną oraz fenytoiną i surowcem roślinnym - dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum).

Ponadto nie można wykluczyć wpływu induktorów i inhibitorów glikoproteiny P jak: werapamilu, klarytromycyny, cyklosporyny, rytonawiru, chinidyny, amiodaronu, itrakonazolu, ranolazyny  na farmakokinetykę wemurafenibu.

Wchłanianie wemurafenibu z przewodu pokarmowego jest uzależnione od wielu czynników (m.in. pH posiłków, ich składu, perystaltyki jelit). Wiadomo, że posiłek bogaty w tłuszcze zwiększa jego biodostępność. Natomiast notoryczne przyjmowanie na pusty żołądek osłabia wchłanianie i ma niekorzystny wpływ na skuteczność terapii.

Wemurafenib 2,5 krotnie podnosi ekspozycję na kofeinę w organizmie gdyż hamuje jej metabolizm.

Wemurafenib powoduje zmęczenie i zaburzenia widzenia. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn podczas występowania takich objawów.

Jednoczesne stosowanie wemurafenibu z preparatami ziela dziurawca (Hypericum perforatum) indukuje jego metabolizm i może zmniejszać skuteczność leku.

Podczas stosowania wemurafenibu należy unikać ekspozycji na słońce. Konieczne jest noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych UVA/UVB o wysokim SPF (minimum 30).

Wiadomo, że wemurafenib przechodzi przez łożysko. Nie ma danych dotyczących stosowania go przez kobiety w ciąży.

Nie należy stosować tego leku podczas ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie stosowania leku oraz 6 miesięcy po zaprzestaniu terapii. Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Ewentualne podjęcie terapii podczas ciąży lekarz może rozważyć biorąc pod uwagę korzyści dla matki i ryzyko dla płodu.

Nie należy karmić piersią potomstwa przyjmując jednocześnie wemurafenib.

Nie badano wpływu wemurafenibu na płodność. Badania histopatologiczne narządów rozrodczych psów i szczurów nie wykazały zmian.

Nie zaobserwowano dotąd przypadków przedawkowania. Nie istnieje specyficzna odtrutka.

Wemurafenib jest inhibitorem zmutowanej kinazy serynowo-treoninowej BRAF. W szczególności wykazującej skutki mutacji BRAF 600E. Blokując tę cząstęczkę wemurafenib zapobiega kaskadzie wewnątrzkomórkowej prowadzącej do niekontrolowanego namnażania komórek.

Wemurafenib jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, jednak jego dokładny profil wchłaniania nie jest do końca znany i jest zmienny pomiędzy pacjentami oraz w czasie.

Objętość dystrybucji wemurafenibu wynosi 91-106L. Lek wiąże się prawie całkowicie (>99%) z białkami osocza.

Wemurafenib jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jego metabolity w osoczu stanowią 5% podanej dawki. 

1% wemurafenibu jest wydalany z moczem, a 94% leku z kałem. Szacunkowy okres półtrwania wynosi około 52 godzin. Odnotowuje się znaczne jego odchylenia pomiędzy poszczególnymi pacjentami.