Typranawir, Tipranavirum - Zastosowanie, działanie, opis

Typranawir stosowany jest w terapii skojarzonej z rytonawirem u dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, poddanych wcześniej leczeniu i zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy HIV. Wdrożenie typranawiru powinna poprzedzić analiza historii leczenia pacjenta oraz testy genotypowe w celu identyfikacji mutacji oporności wirusa na leki.

Typranawir może być stosowany tylko pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Zalecana dobowa dawka to 500 mg (2 x 250 mg) w połączeniu z małą dawką rytonawiru. Produkt powinien być przyjmowany wraz z pożywieniem.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na typranawir  oraz umiarkowane lub ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Dla zachowania odpowiedniego działania przeciwwirusowego typranawir należy przyjmować łącznie z małą dawką rytonawiru w odpowiednim stosunku ilościowym, nieodpowiednie dawkowanie może w znaczący sposób zmienić stężenie trypranawiru w osoczu, działanie terapeutyczne. Badania pokazały, iż terapia działa antyretrowirusowo, lecz nadal istnieje ryzyko zarażenia innej osoby przez kontakt płciowy. Typranawir nie leczy AIDS oraz zakażenia HIV-1, dlatego pacjenci mogą nadal zachorować na infekcje oportunistyczne oraz powikłania związane z HIV-1. Jest przeciwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh), stosowany u pacjentów z wirusowym zapaleniem typu B i C zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich oraz śmiertelnych powikłań związanych z niewydolnością wątroby. Podczas leczenia należy monitorować pracę wątroby, szczególnie u osób z zaburzeniami pracy enzymów wątrobowych w wywiadzie. U osób chorych na hemofilię może zwiększyć się ryzyko krwawień. Odnotowywano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą AIDS. Obserwowano zmiany składu i masy ciała, zmiany poziomu cukru, cholesterolu oraz innych parametrów w badaniach laboratoryjnych. U pacjentów leczonych typranawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru obserwuje się zespół reaktywacji immunologicznej, szczególnie w początkowym okresie leczenia, polegający na występowaniu infekcji przez gatunki oportunistyczne i na co dzień bezobjawowe (zapalenie siatkówki wywołane cytomegolowirusem, infekcje mykobakteriami, zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis), oraz nawroty infekcji jak opryszczka czy półpasiec.

Jednoczesne przyjmowanie z typranawirem innych substancji czynnych, które metabolizowane są w wątrobie z udziałem CYP3A może spowodować zwiększenie ich stężenia w osoczu i wywołać poważne działania niepożądane. Z kolei przyjmowanie rifampicyny lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zmniejsza stężenie typranawiru we krwi i osłabia jego działanie.

Typranawir jest stosowany z małą dawką rytonawiru, a ich wpływ na działanie innych podawanych chorym substancji jest złożony. Jest on substratem, inhibitorem oraz induktorem CP3A, jest inhibitorem CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Leki, których metabolizm w głównej mierze zależy od CYP3A i którego zahamowanie będzie wiązało się ze zwiększeniem ich stężenia w osoczu to na przykład: przeciwarytmiczne (amiodaron, chinidyna), przeciwhistaminowe pierwszej generacji, alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), prokinetyczny cyzapryd, neuroleptyki (kwetiapina, pimozyd), niektóre trankwilizatory (midazolam), przeciwcholesterolowe (symwastatyna), afluzosyna, syldenafil czy tadalafil.  Zależne od CYP2D6 to na przykład leki przeciwarytmiczne (propafenon, fekainid) lub beta blokery jak metoprolol. Upośledza działanie doustnych leków antykoncepcyjnych oraz hormonalnej terapii zastępczej. Leki przeciwdrgawkowe jak karbamazepina czy luminal zmniejszają stężenie typranawiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania łącznie z glikokortykosteroidami, inhibitorami pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol). Pacjenci z prawidłową pracą nerek oraz wątroby muszą mieć zmniejszona dawkę kolchicyny lub jej całkowite wyłączenie z użycia. Nie zaleca się stosowania typranawiru z małą dawką rytanawiru wraz z innymi inhibitorami proteazy HIV ( amprenawir, lopinawir, sakwinawir) gdyż zmniejsza się ich stężenie w osoczu.

Znaczne zmniejszenie stężenia inhibitorów transkryptazy w osoczu. Nie zaleca się łącznia tych substancji.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abakawir (Abacavir)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Znaczne zmniejszenia stężenia innych inhibitorów proteazy we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Lopinawir (Lopinavir)	inhibitory proteazy HIV
Sakwinawir (Saquinavir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Zmniejszenie stężenia w osoczu estrogenów, przez co znacznie spada działanie antykoncepcyjne oraz hormonalnej terapii zastępczej.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Estriol (Estriol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Etonogestrel (Etonogestrel)	progestageny
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Lewonorgestrel (Levonorgestrel)	progestageny

Leki przeciwpadaczkowe zmniejszają stężenie trypranawiru w osoczu i jego siłę działania.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Okskarbazepina (Oxcarbazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Nie zaleca się stosowania razem z glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flutikazon (Fluticasone)	glikokortykosteroidy

Zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atorwastatyna (Atorvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Zmniejszenie stężenia inhibitorów pompy protonowej w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dekslanzoprazol (Dexlansoprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Esomeprazol (Esomeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Lansoprazol (Lansoprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Omeprazol (Omeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Pantoprazol (Pantoprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Rabeprazol (Rabeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej

Zmniejszenie stężenia bupropionu w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bupropion (Bupropion)	NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Należy zmniejszyć dawkę kolchicyny u pacjentów prawidłową wydolnością nerek i wątroby. Kolchicyna jest substratem CYP3A4 i P-gp.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kolchicyna (Colchicine)	substancje niewpływające na metabolizm kwasu moczowego (przeciw dnie moczanowej)

Zwiększenie stężenia leków przeciwgrzybiczych w osoczu, nie należy przekraczać dawki większej jak 200mg na dobą.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu

W wyniku nieznanego mechanizmu wzrasta stężenie trypranawiru w osoczu. Nie należy przekraczać dawki 200mg flukonazolu na dobę.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Nie należy łączyć salmeterolu z typranawirem i małą dawką rytonawiru ze względu na możliwość ujawnienia się działań niepożądanych salmeterolu jak wydłużenie odcinka QT, tachykardii zatokowej czy kołatania serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Salmeterol (Salmeterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Możliwe zwiększenie działań niepożądanych inhibitorów fosfodiesterazy piątej objawiające się spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami widzenia oraz priapizmem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sildenafil (Sildenafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Wardenafil (Vardenafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5

Zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu co może skutkować zwiększeniem jego dawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego

Nie przeprowadzono badań, należy przypuszczać zwiększenia stężenia substancji w osoczu na skutek działania typranawiru.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyzapryd (Cisapride)	substancje hamujące perystaltykę jelit o zróżnicowanym mechanizmie działania
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine)	inne substancje przeciwmigrenowe
Ergotamina (Ergotamine)	alkaloidy sporyszu
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Sertindol (Sertindole)	neuroleptyki atypowe

Typranawir powinien być przyjmowany wraz z posiłkiem, co sprzyja wchłanianiu i poprawia jego tolerowanie.

Nie badano wpływu typranawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zgłaszano jednak występowanie u niektórych pacjentów zawrotów głowy, senności i zmęczenia co może się przekładać na utrudnione prowadzenie pojazdów czy obsługę maszyn w ruchu.

Równoległe stosowanie preparatów dziurawca osłabia działanie typranawiru.

O trwającej lub planowanej ciąży należy poinformować lekarza. Typranawir może być zastosowany wyłącznie po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono działania teratogennego typranawiru, ale jego wpływ na przebieg ciąży u ludzi nie został zbadany. Typranawir może oddziaływać z przyjmowanymi doustnie środkami antykoncepcyjnymi. Podczas jego stosowania należy stosować alternatywne metody zapobiegania ciąży. 

O karmieniu piersią podczas stosowania typranawiru należy poinformować lekarza. Uznaje się, że kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko zakażenia dziecka.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu typranawiru na płodność czy działania teratogennego w stężeniu równoważnemu stosowanemu u ludzi.

W przypadku przedawkowania stan pacjenta powinien być monitorowany i w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. Wskazane może być wywołanie wymiotów, płukanie żołądka lub zastosowanie węgla aktywowanego. Dializoterapia nie jest skuteczna z powodu silnego wiązania typronawiru z białkami.

Typranawir jest wybiórczym i silnym inhibitorem wirusowej proteazy asparylowej, której zadaniem jest cięcie prekursorowych białek wirusowych na docelowe funkcjonalne białka. Hamuje on proces replikacji wirusa poprzez zaburzanie dojrzewania nowych cząstek wirusowych. Typranawir jest aktywny przeciwwirusowo wobec większości wyizolowanych klinicznie szczepów HIV-1, które po leczeniu wykazują zmniejszoną wrażliwość na aktualnie dostępne inhibitory proteazy: amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir. W celu uzyskania efektywnego stężenia, oprócz zalecanego dawkowania, potrzebne jest przyjmowanie małych dawek rytonawiru, który hamuje cytochrom P450 CYP3A, odpowiadający za metabolizowanie typranawiru.

Jest wchłaniany niecałkowicie z przewodu pokarmowego. Przyjmowanie z posiłkiem sprzyja wchłanianiu.

Maksymalne stężenie typranawiru w osoczu występuje po 1-5 godzinach od przyjęcia. Stan stacjonarny jest osiągany po 7 dniach zalecanego dawkowania wraz z małą dawką rytonawiru. Typranawir w niemal 100% wiąże się z białkami osocza. Brakuje danych o przenikaniu do płynu mózgowo-rdzeniowego czy nasienia.

Jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, jednakże w obecności małych dawek rytonawiru metabolizm typranawiru jest minimalny. Metabolity wykrywane są w osoczu jedynie w śladowych ilościach.

Typranawir wydalany jest w ponad 80% z kałem, z czego 80% w postaci niezmienionej. Około 5% wydalane jest z moczem, głównie w postaci glukuronidu sprzężonego z typranawirem.