Tretinoina, Tretinoinum - Zastosowanie, działanie, opis

Tretynoina należy do pochodnych witaminy A zwanych retinoidami. Jest ona stosowana doustnie u pacjentów z nowo rozpoznaną, nawrotową lub oporną na chemioterapię ostrą białaczką promielocytową. Lek podaje się w skojarzeniu z chemioterapią lub trójtlenkiem arsenu.

Ponadto tretynoina stosowana jest także miejscowo w postaci żelu lub płynu na skórę w leczeniu wszystkich postaci trądziku, a w szczególności przy objawach nasilonego łojotoku oraz dużej ilości zmian niezapalnych i zapalnych.

Tretynoinę stosuje się doustnie połykając kapsułkę w całości i popijając ją wodą. Zaleca się przyjmowanie leku w trakcie posiłku lub krótko po nim. Maksymalna dobowa dawka tretynoiny u osób dorosłych wynosi 5 mg/m² powierzchni ciała. 

Tretynoinę w postaci żelu lub płynu należy aplikować bezpośrednio na uprzednio umytą i osuszoną skórę. Lek w postaci żelu można nałożyć w ilości ziarna grochu punktowo na brodę, policzki, nos i czoło, a następnie rozprowadzić na całą powierzchnię twarzy. Podczas aplikacji należy omijać okolicę oczu, powiek, warg i nozdrzy. Po zastosowaniu preparatu należy umyć ręce.

Przeciwwskazaniem do stosowania tretynoiny jest nadwrażliwość na substancję czynną. Ponadto leku nie powinny stosować kobiety w ciąży oraz karmiące piersią. Tretynoina jest również przeciwwskazana w przypadku wystąpienia ostrych stanów zapalnych skóry, np. okołowargowego zapalenia skóry czy ostrego wyprysku, a także w leczeniu trądziku różowatego.

Stosowanie wewnętrzne: 

Podawanie tretynoiny doustnie pacjentom z ostrą białaczką promielocytową powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Podczas podawania tretynoiny u chorych powinno być kontynuowane leczenie wspomagające. U pacjentów bardzo często należy przeprowadzać ocenę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia oraz badania czynnościowe wątroby, a także stężenia cholesterolu i triglicerydów w osoczu.

W badaniach klinicznych często obserwowanym działaniem niepożądanym tretynoiny była hiperleukocytoza, która czasami związana była z tzw. "zespołem kwasu retinowego". Jest to zespół objawów często opisywany u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową. Charakteryzuje się on wysoką gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach oraz wysiękami w jamie opłucnej i jamie osierdzia. Dodatkowo może wystąpić niedociśnienie, obrzęki, zwiększenie masy ciała, niewydolność wątroby, nerek, a w konsekwencji także niewydolność wielonarządowa.

"Zespół kwasu retinowego" związany z hiperleukocytozą może doprowadzić do zgonu pacjenta. Aby zmniejszyć ryzyko jego wystąpienia należy do schematu leczenia tretynoiną włączyć pełnodawkową, ale uzależnioną od ilości białych krwinek chemioterapię.

W przypadku pojawienia się "zespołu kwasu retinowego" o umiarkowanym lub silnym natężeniu lekarz może rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną.

W czasie leczenia tretynoiną mogą pojawić się objawy idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, które leczone jest według standardowych metod praktyki klinicznej. Jeżeli leczenie nie przynosi efektów, należy rozważyć czasowe odstawienie leku.

Szczególną uwagę należy zachować podczas pierwszego miesiąca leczenia tretynoiną, ponieważ może dojść do pojawienia się zakrzepów, które dotyczyć mogą różnych układów narządów wewnętrznych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania tretynoiny z lekami przeciwfibynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina.

Z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii należy kontrolować stężenie wapnia w osoczu.

Stosowanie zewnętrzne: 

W przypadku podania miejscowego należy przed pierwszą aplikacją wykonać test na niewielkim obszarze skóry, ze względu na ryzyko pojawienia się obrzęków lub egzemy.

Podczas zewnętrznego stosowania leku należy unikać kontaktu z oczami, jamą ustną, nozdrzami, a także błonami śluzowymi. W razie kontaktu należy wybrane miejsce dokładnie umyć wodą.

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym, miejscowym stosowaniu tretynoiny wraz z innymi preparatami, które powodują złuszczanie się skóry, np:

• produkty zawierające siarkę, rezorcynę, nadtlenek benzoilu i kwas salicylowy;
• mydła lub produkty lecznicze stosowane do oczyszczania skóry, które powodują złuszczanie i silnie wysuszają skórę;
• produkty z dużą zawartością alkoholu.

Podczas leczenia tretynoiną powinno unikać się znacznej ekspozycji na światło słoneczne, promieniowanie ultrafioletowe lub promienie Rentgena, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowych podrażnień skóry. U pacjentów, u których wystąpiły oparzenia słoneczne, należy zaprzestać stosowania leku, aż do całkowitego ustąpienia objawów oparzenia. Szczególną ostrożność powinni zachować pacjenci, którzy wykonując pracę są narażeni na dużą ekspozycją na światło słoneczne oraz osoby które mają rodzinne predyspozycje do oparzeń słonecznych bądź są wrażliwe na promieniowanie słoneczne.

Jeżeli pojawi się ciężkie podrażnienie skóry w miejscu podania tretynoiny, lek należy stosować rzadziej, bądź odstawić go całkowicie do momentu wyleczenia podrażnień.

Leku nie wolno stosować na zranioną skórę.

Miejsca aplikacji nie powinno oczyszczać się częściej niż dwa razy na dobę. Nie wolno również osuszać miejsc aplikacji przez pocieranie.

Tretynoiny nie należy łączyć z tetracyklinami i preparatami zawierającymi witaminę A.

Tretynoina podawana doustnie może wywierać niewielki bądź umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługę maszyn. U pacjentów mogą pojawić się zawroty głowy lub silne bóle głowy.

Tretynoina podawana miejscowo nie wywiera wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.

Badania diagnostyczne

Bardzo często może dojść do zwiększenia stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Ponadto może dojść do  zwiększenie stężenia histaminy we krwi.

Tretynoina nie powinna być stosowana przez kobiety będące w ciąży lub mogące zajść w ciążę, gdyż może doprowadzić do poważnych wad rozwojowych płodu. Ryzyko wystąpienia wad u dziecka jest bardzo wysokie i jest ono niezależne od stosowanej dawki i czasu leczenia. Kobiety będące w okresie rozrodczym zarówno w czasie leczenia tretynoiną jak i w ciągu miesiącu po zaprzestaniu leczenia nie powinny starać się o potomstwo. Jeżeli wystąpi konieczność, lek można zastosować u kobiety w ciąży, jednak pod warunkiem, że korzyść dla matki przewyższa ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u dziecka.

Pacjentka znajdująca się w okresie rozrodczym przez rozpoczęciem leczenia powinna zostać poinformowana przez lekarza o zagrożeniach, które wynikają z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną, bądź w ciągu miesiąca od zaprzestania leczenia. Pacjentka musi stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez cały okres leczenia, a także miesiąc po skończonej terapii. Podczas terapii tretynoiną powinny być wykonywane testy ciążowe w comiesięcznych odstępach przez cały okres leczenia. Jeżeli mimo zastosowanych środków ostrożności kobieta zajdzie w ciążę, ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u dziecka jest bardzo wysokie, zwłaszcza gdy lek podawany był w pierwszym trymestrze ciąży.

W czasie leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią.

Brak danych na temat wpływu tretynoiny na płodność u ludzi.

Podanie zewnętrzne (miejscowe): podrażnienie oka, suchość skóry, łojotok, nadwrażliwość na światło, złuszczanie skóry, oparzenia słoneczne, zapalenie skóry, wirus Herpes, wysypka plamista, krwawienie skóry, uczucie pieczenia skóry, utrata barwnika w skórze, podrażnienie, obrzęk i nadżerki w miejscu aplikacji, uczucie gorąca, ból, alergiczny wyprysk kontaktowy, ostra uogólniona osutka krostkowa, niedoczynność tarczycy.

W początkowym okresie stosowania tretynoiny może nastąpić zaostrzenie zmian trądzikowych z nasileniem odczynu zapalnego.

W przypadku podawania doustnego tretynoiny przy przedawkowaniu może dojść do odwracalnych objawów hiperwitaminozy A, takich jak bóle głowy, nudności, wymioty czy objawy śluzówkowo-skórne.

Przy podaniu zewnętrznym działanie ogólnoustrojowe leku jest mało prawdopodobne ze względu na niską adsorpcję tretynoiny przez skórę. Jednak przy stosowaniu bardzo wysokich dawek może dojść do zaczerwieniania i łuszczenia się skóry oraz ostrego zapalenia skóry, któremu towarzyszą nadżerki i obrzęki.

Tretynoina jest pochodną witaminy A, a jej mechanizm działania nie jest do końca poznany. Prawdopodobnie lek wiąże się z jądrowymi receptorami kwasu retinowego (RAR). Lek stosowany w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną u osób chorych na białaczkę hamuje proliferację i pobudza różnicowanie promielocytowych komórek blastycznych. Dzięki takiej terapii skojarzonej zmniejsza się nawrotowość nowotworu, a także poprawia się wskaźnik remisji.

Tretynoina stosowana miejscowo na skórę zwiększa aktywność proliferacyjną keratynocytów w skórze oraz normalizuje różnicowanie komórkowe. Lek  hamuje rogowacenie naskórka, silnie złuszcza zrogowaciały naskórek, zapobiega tworzeniu się zaskórników oraz zmniejsza wielkość gruczołów łojowych. Tretynoina wykazuje również właściwości przeciwzapalne.

Tretynoina podana doustnie wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po 3 h od podania.

Tretynoina stosowana miejscowo na skórę wchłania się do organizmu w ilości 0,5% - 24% podanej dawki.

Tretynoina wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.

Tretynoina metabolizowana jest w wątrobie przy udziale enzymów układu cytochromu P450.

Tretynoina wydalana jest w postaci metabolitów głównie z moczem (60% przyjętej dawki), a w około 30% także wraz z kałem. Okres półtrwania leku wynosi 0,7 h, ale jego metabolity mają dłuższe okresy półtrwania. Tretynoina nie ulega kumulacji w organizmie, natomiast jej metabolity mogą ulegać akumulacji.