Riociguat, Riociguatum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o riociguacie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2013
- Substancje aktywne
-
riociguat
- Działanie riociguatu
-
rozszerza naczynia krwionośne, przeciwnadciśnieniowe (hipotensyjne), obniża ciśnienie tętnicze krwi
- Postacie riociguatu
-
tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ krwionośny (sercowo-naczyniowy)
- Specjalności medyczne
-
Kardiologia
- Rys historyczny riociguatu
-
Riociguat został zaaprobowany do lecznictwa w 2013 roku przez Agencję Żywności i Leków (United States Food and Drug Administration). Podmiotem odpowiedzialnym na rynku amerykańskim została firma farmaceutyczna Bayer Healthcare Pharms. W listopadzie tego samego roku substancję leczniczą zatwierdziła Szwajcarska Agencja Produktów Leczniczych Swissmedic (The Swiss Agency for Therapeutic Products). W 2014 roku pozytywną decyzję odnośnie riociguatu wydała Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA). Podmiotem odpowiedzialnym na rynku europejskim została firma Bayer Pharma AG.
- Wzór sumaryczny riociguatu
-
C20H19FN8O2
Spis treści
- Wskazania do stosowania riociguatu
- Dawkowanie riociguatu
- Przeciwskazania do stosowania riociguatu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania riociguatu
- Przeciwwskazania riociguatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje riociguatu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje riociguatu z pożywieniem
- Interakcje riociguatu z alkoholem
- Wpływ riociguatu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ riociguatu na ciążę
- Wpływ riociguatu na laktację
- Wpływ riociguatu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania riociguatu
- Mechanizm działania riociguatu
- Wchłanianie riociguatu
- Dystrybucja riociguatu
- Metabolizm riociguatu
- Wydalanie riociguatu
Wskazania do stosowania riociguatu
Riociguat to substancja lecznicza stosowana u osób dorosłych w leczeniu przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (CTEPH) oraz tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH).
Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension) to typ przedwłośniczkowego nadciśnienia płucnego, w którym średnia wartość ciśnienia w tętnicy płucnej jest większa lub równa 25 mm Hg przy prawidłowym ciśnieniu zaklinowania w tętnicy płucnej. Dodatkowo w przypadku CTEPH w tętnicach płucnych znajdują się zmiany zakrzepowo-zatorowe, nie ustępujące pod wpływem leków przeciwzakrzepowych. Riociguat stosuje się w przypadku nieoperacyjnej postaci CTEPH oraz u pacjentów z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym.
Drugim wskazaniem dla riociguatu jest tętnicze nadciśnienie płucne (Pulmonary arterial hypertension) u pacjentów klasyfikowanych do grupy czynnościowej II lub III według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization). PAH charakteryzuje się wzrostem ciśnienia w tętnicach płucnych oraz stopniowym zwiększaniem naczyniowego oporu płucnego. Riociguat jest stosowany w monoterapii bądź w połączeniu z substancjami leczniczymi należącymi do grupy antagonistów receptora endoteliny. Badania skuteczności leku obejmowały tętnicze nadciśnienie płucne o etiologii idiopatycznej lub dziedzicznej oraz PAH związany z chorobami tkanki łącznej.
Dawkowanie riociguatu
Riociguat stosuje się w postaci tabletek doustnych. Można go zażywać z posiłkiem lub bez, ważne aby trzymać się ustalonego schematu dawkowania (stała pora dnia). Zwykle stosowana maksymalna dawka dobowa riociguatu wynosi 7,5 mg. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek leku, stopniowo zwiększając je w odstępie co 14 dni. Podczas terapii riociguatem konieczna jest ciągła kontrola ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi.
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby). Brak jest ustalonego profilu bezpieczeństwa riociguatu dla dzieci i młodzieży do lat 18. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u osób w podeszłym wieku, ponieważ częściej występują u nich spadki ciśnienia pod wpływem riociguatu.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby stopnia C według skali Child-Pugh nie mogą stosować riociguatu. W przypadku osób ze stopniem B dawka leku musi być dobierana z dużą ostrożnością i z kontrolą parametrów wątrobowych.
Pacjenci z zaburzoną pracą nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) są bardziej narażeni na spadki ciśnienia pod wpływem riociguatu.
Palacze powinni przyjmować większe dawki leku ze względu na zmniejszone stężenie leku w surowicy krwi. Po zaprzestaniu palenia konieczna jest modyfikacja dawkowania.
Przeciwskazania do stosowania riociguatu
Riociguatu nie mogą stosować pacjenci nadwrażliwi na tą substancję czynną. Riociguat jest przeciwwskazany dla kobiet w ciąży, u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh), u pacjentów z ciśnieniem skurczowym poniżej wartości 95 mm Hg w początkowej fazie leczenia.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania riociguatu
U palaczy występuje zmniejszone stężenie riociguatu w surowicy krwi. Jeżeli podczas terapii lekiem pacjent rzuci palenie, konieczna jest modyfikacja dawkowania riociguatu.
Należy zachować dużą ostrożość podczas stosowania riociguatu u osób z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów występuje większa ekspozycja układowa na lek, co wiąże się z nasileniem działań niepożądanych. Riociguat jest przeciwwskazany dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, określanych stopniem C według skali Child-Pugh. W przypadku zaburzeń o mniejszym nasileniu (klasa B) dawki muszą być dobierane indywidualnie dla pacjenta z dużą ostrożnością.
Brak jest badań określających bezpieczeństwo stosowania leku przez osoby dializowane. Zaburzenia czynności nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym zwiększają ekspozycję organizmu na lek i mogą powodować niedośnienie.
Riociguat może powodować niedociśnienie na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. Szczególną ostrożność powinny zachować osoby przyjmujące leki na nadciśnienie tętnicze, pacjenci z hipowolemią, osoby z zaburzeniami czynności układu autonomicznego i zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca.
Riociguat nie jest zalecany u osób z zarostową chorobą żył płucnych, ponieważ może powodować pogorszenie stanu sercowo-naczyniowego.
Jednoczesne stosowanie riociguatu i leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko krwawień i krwotoków. Czynnikami ryzyka są także niedawne epizody krwioplucia u pacjentów oraz przebyta operacja embolizacji tętnicy oskrzelowej.
Przeciwwskazania riociguatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Zabronione jest prowadzenie jednoczesnej terapii riociguatem i lekami należącymi do grupy inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil).
Nie należy zażywać riociguatu oraz azotanów i leków uwalniających tlenek azotu.
Interakcje riociguatu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abatacept (Abatacept) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Adalimumab (Adalimumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Deksametazon (Dexamethasone) | glikokortykosteroidy |
Golimumab (Golimumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acebutolol (Acebutolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Alfuzosyna (Alfuzosin) | antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych |
Aliskiren (Aliskiren) | inne leki nasercowe |
Amlodypina (Amlodipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Atenolol (Atenolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Awanafil (Avanafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Benazepryl (Benazepril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Betaksolol (Betaxolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Bimatoprost (Bimatoprost) | prostaglandyny - okulistyka |
Bisoprolol (Bisoprolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Bosentan (Bosentan) | antagoniści receptora endoteliny ETA |
Cilostazol (Cilostazol) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Doksazosyna (Doxazosin) | antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych |
Dorzolamid (Dorzolamide) | inhibitory anhydrazy węglanowej |
Enalapril (Enalapril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Esmolol (Esmolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Furosemid (Furosemide) | leki moczopędne, diuretyk - pętlowe |
Kaptopril (Captopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Karwedilol (Carvedilol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Klonidyna (Clonidine) | agoniści receptora imidazolowego |
Linezolid (Linezolid) | inne leki przeciwbakteryjne |
Lizynopryl (Lisinopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Moklobemid (Moclobemide) | IMAO - inhibitory monoaminooksydazy |
Molsidomina (Molsidomine) | inne substancje rozszerzające naczynia wieńcowe |
Ramipryl (Ramipril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Sildenafil (Sildenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Tadalafil (Tadalafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Teofilina (Theophylline) | metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy |
Walsartan (Valsartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Wardenafil (Vardenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Aceklofenak (Aceclofenac) | NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1 |
Acemetacyna (Acemetacin) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Atropina (Atropine) | antagoniści receptora muskarynowego |
Bromokryptyna (Bromocriptine) | agoniści receptorów dopaminowych |
Buspiron (Buspirone) | leki przeciwlękowe wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne |
Deksibuprofen (Dexibuprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Deksketoprofen (Dexketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Desmopresyna (Desmopressin) | wazopresyna i analogi |
Dihydroergokrystyna (Dihydroergocristine) | alkaloidy sporyszu |
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine) | inne substancje przeciwmigrenowe |
Doksepina (Doxepin) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Fenoterol (Fenoterol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Flurbiprofen (Flurbiprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Ibuprofen (Ibuprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Indometacyna (Indomethacin) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Kabergolina (Cabergoline) | agoniści receptorów dopaminowych |
Ketoprofen (Ketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Klozapina (Clozapine) | neuroleptyki atypowe |
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Kwas salicylowy (Salicylic acid) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Metamizol (Metamizole) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Naproksen (Naproxen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Salbutamol (Salbutamol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Diklofenak (Diclofenac) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amfoterycyna B (Amphotericin b) | antybiotyki przeciwgrzybicze |
Baklofen (Baclofen) | leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Testosteron (Testosterone) | testosteron i pochodne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amitryptylina (Amitriptyline) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Anastrozol (Anastrozole) | inne leki przeciwnowotworowe |
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Flutikazon (Fluticasone) | glikokortykosteroidy |
Kandesartan (Candesartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Klopidogrel (Clopidogrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Mometazon (Mometasone) | glikokortykosteroidy |
Montelukast (Montelukast) | antagoniści receptorów leukotrienowych |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Tamoksyfen (Tamoxifen) | SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Zopiklon (Zopiclone) | niebenzodiazepinowe leki nasenne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atazanawir (Atazanavir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Danazol (Danazol) | testosteron i pochodne |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Nalokson (Naloxone) | antagoniści receptora opioidowego |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Sulfasalazyna (Sulfasalazine) | pochodne kwasu aminosalicylowego |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Duloksetyna (Duloxetine) | SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory |
Lewodopa (Levodopa) | DOPA i pochodne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ergotamina (Ergotamine) | alkaloidy sporyszu |
Haloperidol (Haloperidol) | neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide) | leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne |
Indapamid (Indapamide) | sulfonamidy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Lansoprazol (Lansoprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Omeprazol (Omeprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Pantoprazol (Pantoprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Interakcje riociguatu z pożywieniem
Posiłek nie wpływa na biodostępność leku. Badania farmakokinetyki wykazały zmniejszenie wartości stężenia maksymalnego riociguatu o 35% po zażyciu leku bezpośrednio po posiłku.
Interakcje riociguatu z alkoholem
Alkohol nasila efekt hipotensyjny (obniżający ciśnienie krwi) riociguatu.
Wpływ riociguatu na prowadzenie pojazdów
Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów szczególnie podczas pierwszych tygodni po rozpoczęciu przyjmowania riociguatu. Lek może powodować zawroty głowy które upośledzają zdolność kierowania pojazdami.
Inne rodzaje interakcji
Podczas terapii riociguatem należy unikać dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum. Ziele indukuje metabolizm leku poprzez pobudzający wpływ na enzymy cytochromu CYP3A4 i tym samym zmniejsza stężenie riociguatu we krwi.
Palenie tytoniu zmniejsza efekt terapeutyczny riociguatu, poprzez obniżenie stężenia leku w surowicy krwi.
Korzeń szałwii czerwonej Salvia miltiorrhiza oraz ziele rauwolfii żmijowej Rauvolfia serpentina nasilają hipotensyjny efekt terpeutyczny riociguatu.
Marihuana medyczna upośledza eliminację leku, powodując wzrost stężenia riociguatu we krwi.
Wpływ riociguatu na ciążę
Riociguat jest przeciwwskazany dla kobiet w ciąży, dlatego podczas terapii lekiem zalecane jest wykonywanie testu ciążowego przez pacjentki raz w miesiącu. Konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały toksyczny wpływ riociguatu na płód. Lek zwiększał ilość resorpcji zarodków we wczesnym etapie ciąży oraz ilość poronień płodów. Pod wpływem riociguatu występowały wady rozwojowe serca u badanych szczurów.
Wpływ riociguatu na laktację
Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie riociguatu do mleka matek karmiących. Brak jest analogicznych badań u ludzi, jednak ze względu na ryzyko pojawienia się działań niepożądanych u dziecka zaleca się przerwanie karmienia podczas terapii lekiem.
Wpływ riociguatu na płodność
Brak jest badań wpływu riociguatu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem szczurów laboratoryjnych wykazały zmniejszenie masy jąder u samców, co jednak nie powodowało wpływu na reprodukcję.
Skutki uboczne
- ból głowy
- biegunka
- niestrawność
- nudności
- wymioty
- zawroty głowy
- obrzęk obwodowy
- refluks
- rozdęcie brzucha
- niedociśnienie
- zapalenie żołądka i jelit
- krwioplucie
- Dysfagia
- niedokrwistość
- przekrwienie błony śluzowej nosa
- krwawienie z nosa
- zaparcia
- kołatanie serca
- bóle brzucha
- krwotok płucny
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania riociguatu
Przedawkwanie riociguatu powoduje wystąpienie typowych działań niepożądanych leku. Mogą pojawić się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności wymioty, ból brzucha), niedociśnienie oraz krwotok płucny. Opisywano przypadki śmiertelne na skutek krwotoku.
Mechanizm działania riociguatu
Riocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania. Lek wiąże się z cząsteczką enzymu, rozpuszczalną cyklazą guanylanową (sGC) w miejscu niezależnym od tlenku azotu i indukuje działanie sGC. Dodatkowo riociguat pobudza szlak NO-sGC-cGMP poprzez stabilizację wiązania tlenku azotu z cyklazą guanylanową. Powoduje to zwiększone wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i w rezultacie prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. cGMP to cząsteczka sygnalizacyjna biorąca udział w procesach proliferacyjnych komórek śródbłonka naczyń, włóknieniu naczyń krwionośnych oraz wpływająca na utrzymywanie odpowiedniego napięcia naczyniowego i rozwój stanów zapalnych.
Wchłanianie riociguatu
Biodostępność riociguatu po podaniu doustnym wynosi 94%. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Czas potrzebny do osiągniecia maksymalnego stężenia riociguatu we krwi wynosi 90 minut. Pokarm nie wpływa na biodostępność leku, natomiast stężenie maksymalne riociguatu przyjętego po posiłku spada o 35%. Z tego względu ważne jest aby pacjent trzymał się raz przyjętego schematu dawkowania: przed lub po posiłku.
Dystrybucja riociguatu
Objętość dystrybucji riociguatu wynosi 30 litrów i jest określana jako umiarkowana. Stopień wiązania leku z białkami wynosi 95%. Riociguat wiąże się głównie z albuminami oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Lek najprawdopodobniej przenika przez łożysko.
Metabolizm riociguatu
Przemiany metaboliczne riociguatu zachodzą za pośrednictwem enzymów mikrosomalnych cytochromów CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2J2. Polegaja one na reakcjach N-demetylacji cząsteczki leku, co prowadzi do powstania metabolitów. Głównym metabolitem riociguatu jest związek określany skrótem M1, który wykazuje mniejszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty. Cząsteczki M1 ulegają połączeniu z kwasem glukuronowym tworząc nieaktywne biologicznie N-glukuroniany.
Wydalanie riociguatu
Okres półtrwania riociguatu u osób zdrowych wynosi 7 godzin, natomiast dla pacjentów z nadciśnieniem płucnym 12 godzin. Lek jest eliminowany z organizmu wraz z moczem (40%) i z kałem (53%). Wydalane są głównie metabolity riociguatu, natomiast riociguat w postaci związku macierzystego znajduje się w niewielkich ilościach w moczu (4-19%) i w nieco większym stężeniu w kale ( 9-44%).