Simwastatyna, Simvastatinum - Zastosowanie, działanie, opis

Simwastatyna została zarejestrowana w terapii mieszanej dyslipidemii, pierwotnej hipercholesterolemii i homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, 

Leczenie simwastatyną zostaje rozpoczęte gdy inne metody leczenia, w tym metody niefarmakologiczne (ćwiczenia fizyczne, odpowiednia dieta), nie przynoszą rezultatów. Ponadto simwastatyna jest również wykorzystywana w celu zmniejszenia ryzyka zgonu u pacjentów cierpiących na schorzenia układu sercowo-naczyniowego z towarzyszącą cukrzycą, wysokim stężeniem cholesterolu i miażdżycą. 

Simwastatyna znalazła również zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu dzieci w wieku od dziesięciu do osiemnastu lat z ciężką wtórną hipercholesterolemią spowodowaną przez ciężką niewydolność nerek, terapię antyretrowirusową, przeszczep, zespół nerczycowy lub cukrzycę typu I.

Simwastatyna należy do grupy statyn czyli leków obniżających poziom cholesterolu LDL i triglicerydów we krwi. Dawkowanie simwastatyny jest zależne między innymi od schorzeń współistniejących danego pacjenta, wieku, stanu narządów. 

Simwastatyna powinna być przyjmowana wieczorem o stałej porze a maksymalna dawka dobowa leku wynosi 80 mg. Ewentualna zmiana lub dostosowanie dawki powinna przebiegać w odstępach co najmniej czterech tygodni. 

Podczas leczenia hipercholesterolemii, homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej oraz w przypadku redukcji ryzyka zdarzeń sercowo naczyniowych maksymalna dawka dobowa simwastatyny wynosi zwykle 40 mg.  Jedynie ciężkie przypadki hipercholesterolemii, ze znacznym ryzykiem wystąpienia zdarzeń ze strony układu sercowo naczyniowego, uwzględniają wykorzystanie 80 mg simwastatyny na dobę.

Simwastatyna jest wykorzystywana w terapii skojarzonej z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Statyny należy wtedy podawać przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po  zastosowaniu żywic wiążących kwasy żółciowe.

Podeszły wiek i lekka niewydolność nerek zwykle nie są przyczyną dostosowania dawki simwastatyny. Jedynie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (GFR<30 ml/min) zalecane jest rozważenie zmniejszenia dawki leku. Należy pamiętać, że podczas przyjmowania statyn zalecane jest wsparcie leczenia farmakologicznego za pomocą dostosowanej do wieku aktywności fizycznej oraz stosowania zdrowiej diety. 

Maksymalna dawka dobowa simwastatyny u dzieci po rozpoczętym okresie dojrzewania, z rodziną hipercholesterolemią to 40 mg, również w tym przypadku dawka statyn może być dostosowana dzięki zachowaniu odpowiedniej aktywności fizycznej i stosowaniu diety. 

Przeciwwskazaniem do stosowania simwastatyny jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Jej stosowanie jest również przeciwwskazane  w przypadku:

• ciąży i karmienia piersią;
• przebiegających jednocześnie schorzeń wątroby lub zaburzenie aktywności aminotransferaz w osoczu;
• jednoczesnego stosowania leków należących do grupy silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4;
• gdy występują zaburzenia czynności wątroby.

Mechanizm działania simwastatyny polega na zahamowaniu aktywności enzymu nazywanego reduktazą HMG-CoA. Jak wszystkie leki z tej grupy jej stosowanie niesie ze sobą ryzyko wystąpienia miopatii (osłabienie mięśni) lub rabdomiolizy (rozpad tkanki mięśniowej) zależnie od zastosowanej dawki. Proces rabdomiolizy może prowadzić do ostrej niewydolności nerek a w jej wyniku, nawet zgonu. 

Ryzyko wystąpienia miopatii jest zależne od kilku czynników i  zwiększa się gdy:

• wzrasta dawka simwastatyny, częstość występowania u pacjentów leczonych 80 mg substancji przez 6-7 lat wynosiło 1%;
• pacjent jest nosicielem genotypu SLCO1B1 (c.521T>C) odpowiedzialnego za powstanie białek transportowych o mniejszej aktywności. Spadek aktywności białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenie simwastatyny w osoczu. W przypadku pacjentów posiadających 2 identyczne allele genu tego typu (homozygot), ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania 80 mg simwastatyny wynosi 15%;
• pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (zwiększenie ryzyka miopatii w stosunku do pacjentów innych narodowości);
• pacjent cierpi na zaburzenia czynności nerek, niewyrównaną niedoczynność tarczycy, dziedziczne schorzenia układu mięśniowego;
• pacjent jest płci żeńskiej lub jest w podeszłym wieku;
• u pacjenta występuje uzależnienie od alkoholu lub w przeszłości doświadczył on już toksycznego wpływu statyn na układ mięśniowy. 

W niektórych rzadkich przypadkach podczas stosowania simwastatyny zgłaszano zgony związane z ciężką niewydolnością wątroby. Z tego powodu zalecana jest rutynowa kontrola czynności wątroby przed rozpoczęciem terapii simwastatyną, oraz w przypadku pacjentów stosujących lek w wyższych dawkach. Próby kliniczne dowiodły wpływ simwastatyny na aktywność aminotransferaz u kilku pacjentów biorących w nich udział. Pacjenci regularnie nadużywający alkoholu powinni zachować ostrożność podczas terapii simwastatyną i regularnie wykonywać badania wątroby. 

Jeśli podczas leczenia simwastatyną dojdzie do wystąpienia suchego kaszlu, problemów z oddychaniem, gorączki może być to spowodowane rozwojem śródmiąższowego zapalenia płuc. W opisanym wypadku przerywa się leczenie statynami.
Jednak w przypadku pojawienia się większego stężenia glukozy we krwi (hiperglikemii) odstawienie statyn nie jest zalecane. Jest to bezpośrednio związane z przeważającymi korzyściami ze stosowania statyn w stosunku do ryzyka rozwoju cukrzycy w późniejszym okresie. 

Stosowanie simwastatyny w grupie dzieci i młodzieży przebadano u pacjentów powyżej dziesiątego roku życia, podczas dojrzewania. Natomiast nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa dla dawek powyżej 40 mg oraz terapii trwającej powyżej 48 tygodni. 

Statyn nie należy przyjmować z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4,  ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu. Do leków powodujących zmniejszenie metabolizmu statyn należą:

• leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, pozakonazol;
• antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna;
• leki przeciwwirusowe: nelfinawir, indynawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir i telaprewir;
• nefazodon;
• gemfibrozyl;
• kobicystat;
• danazol;
• cyklosporyna;
• kwas fusydowy.

Przeciwwskazane są również połączenia simwastatyny z gemfibrozylem, niacyną (kwas nikotynowy) oraz lomitapidem. 

Podczas leczenia simwastatyną należy unikać posiłków z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy jako inhibitor cytochromu CYP3A4 może spowodować wzrost stężenia simwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. 
Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na jego wchłanianie. 

Spożywanie znacznych ilości alkoholu przez pacjentów przyjmujących simwastatynę może skutkować zwiększeniem ryzyka pojawienia się działań niepożądanych. Alkohol może zaburzać metabolizm simwastatyny poprzez wpływ jaki wywiera na izoenzymy cytochromu P450 wątroby, co jest może być bezpośrednią przyczyną wzrostu jej stężenia w osoczu. 

Simwastatyna nie wywiera wpływu na zdolność obsługi maszyn i prowadzenia pojazdów. U niektórych pacjentów zgłaszano jednak możliwość pojawienia się zawrotów i bólów głowy. Z tego powodu zalecane jest zachowanie ostrożności w trakcie stosowania leku i prowadzenia samochodu. 

Stosowanie simwastatyny podczas ciąży jest przeciwwskazane z kliku względów:

• terapia z wykorzystaniem simwastatyny może zmniejszać u płodu stężenie prekursora syntezy cholesterolu;
• istnieją zgłoszenia pojawienia się wad wrodzonych u płodów matek leczonych inhibitorami reduktazy HMG-CoA.

Należy zauważyć, że powolny wzrost stężenia lipidów po odstawieniu leku nie zwiększa znacznie ryzyka związanego z nagłym rozwojem hipercholesterolemii u matki. W związku z tym przerwanie terapii simwastatyną podczas ciąży, pod kontrolą lekarską, jest względnie bezpieczne. 

Pomimo niewielkiej biodostępności simwastatyny (poniżej 5%) oraz wysokiego powinowactwa do białego osocza stosowanie simwastatyny podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko działań niepożądanych u niemowląt. Przerwanie stosowania simwastatyny podczas karmienia piersią nie powinno doprowadzić do zwiększonego ryzyka z powodu rozwoju hipercholesterolemii u matki.

Nie stwierdzono wpływu simwastatyny na płodność u samców szczurów. 

Simwastatyna jest prolekiem (nieaktywną cząsteczką) ulegającym przekształceniu do beta-hydroksykwasu, który jest już związkiem aktywnym. Mechanizm działania simwastatyny polega na podobieństwie jej metabolitu do 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, który bierze udział w syntezie cholesterolu. Dochodzi do zmniejszenia aktywności enzymu katalizującego przemianę pochodnej koenzymu A do mewalonianu (wczesny substrat cholesterolu) co ostatecznie skutkuje spadkiem stężenia "złego" cholesterolu, czyli frakcji LDL. 

Zmniejszenie stężenia "złego" cholesterolu (LDL) jest związane ze spadkiem stężenia lipoprotein VLDL (zmniejszenie powstawania cholesterolu LDL) oraz ze zwiększonym rozpadem cholesterolu LDL za pośrednictwem pobudzenia receptora LDL. 

Ponadto simwastatyna powoduje zwiększenie stężenia "dobrego" cholesterolu HDL, spadek stężenia triglicerydów we krwi oraz zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B będącej wskaźnikiem chorób na tle miażdżycowym.

Simwastatyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego w bardzo dobrym stopniu. Znaczna część dawki ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Stężenie simwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest znacznie wyższe w tkance wątrobowej niż w osoczu. W osoczu stężenie po podaniu doustnym utrzymuje się na poziomie 5%. Maksymalne stężenie beta-hydroksykwasu simwastatyny w osoczu następuje w ciągu średnio 1-2 godzin od podania. 

Simwastatyna i jej aktywne metabolity ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami (ponad 95% dawki).

Przeprowadzone badania farmakokinetyki simwastatyny podczas wielokrotnego podania nie wykazały jej kumulowania w organizmie.

Simwastatyna jako nieaktywny prolek ulega transformacji do czterech aktywnych metabolitów, odbywa się to głównie w reakcjach katalizowanych przez karboksyesterazy znajdujące się w ścianie jelita, tkankach wątroby oraz osocza. Okres półtrwania jednego z metabolitów simwastatyny czyli beta-hydroksykwasu simwastatyny po podaniu dożylnym wynosił około 2 godzin.

Simwastatyna i jej aktywne metabolity są wydalane z moczem i kałem. Około 13% zastosowanej dawki zostało wykryte w moczu, z kolei 60% leku w postaci niewchłoniętej lub związanej z żółcią znajdowało się w kale.