Perampanel, Perampanelum - Zastosowanie, działanie, opis

Perampanel jest wskazany w leczeniu wspomagającym dorosłych i dzieci w wieku od 4 lat z napadami częściowymi, które występują lub nie występują z napadami wtórnie uogólnionymi. Służy też do leczenia pacjentów w wieku od 7 lat z idiopatyczną uogólnioną padaczką, którzy cierpią z powodu pierwotnie występujących uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

Perampanel należy przyjmować doustnie raz na dobę, przed snem.

Lekarz ustala schemat leczenia i dawkę w zależności od wieku pacjenta, masy ciała oraz chorób współistniejących oraz odpowiedzi na leczenie.

Perampanel można przyjmować pomiędzy posiłkami lub w czasie posiłków.

Zwykle stosowana dobowa dawka leku oscyluje w zakresie 1 - 12 mg. Zalecane jest stopniowe odstawianie preparatu, tak aby zminimalizować ryzyko nawrotu napadów.

Jeżeli pacjent pominie dawkę leku, to ze względu na długi okres półtrwania leku nie powinien on brać podwojonej dawki.

Przeciwwskazaniem do stosowania perampanelu jest nadwrażliwość na substancję czynną i wiek dziecka poniżej 4 lat.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi zaobserwowano występowanie myśli oraz prób samobójczych, nie można wykluczyć tego także w trakcie stosowania perampanelu. Zatem pacjentów czyli dzieci, młodzież i dorosłych należy uważnie obserwować pod tym kątem oraz należy rozważyć włączenie odpowiedniego leczenia po konsultacji z lekarzem.

Podczas leczenia perampanelem pacjenci zgłaszali występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs). Wśród nich była reakcja na lek przebiegająca z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i zespół Stevensa‑Johnsona (SJS). Mogą one zagrażać życiu lub w poważnych przypadkach prowadzić do zgonu. Przepisując lek należy o tym poinformować pacjenta i uważnie obserwować jego reakcje skórne. 

Objawy DRESS to gorączka, wysypka, limfadenopatia, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz eozynofilia, a objawy SJS to oddzielenie się skóry, rumieniowate zmiany skórne, bolesne atypowe zmiany o wyglądzie tarczy strzelniczej i/lub szeroko rozpowszechnione purpurowe plamki lub duży rumień oraz pęcherze lub nadżerka w obrębie więcej niż dwóch błon śluzowych. W przypadku wystąpienia powyższych zmian należy natychmiast odstawić perampanel i poszukać alternatywnych metod leczenia.

Jeżeli po zastosowaniu perampanelu u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS, absolutnie nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem u takiej osoby.

Podczas leczenia substancjami przeciwpadaczkowymi, często obserwowane są u pacjentów napady miokloniczne lub napady nieświadomości. Jeżeli pacjent ma skłonność do występowania tego typu napadów powinien być pod ścisłą obserwacją podczas terapii perampanelem.

Pacjenci podczas terapii skarżyli się często na zaburzenia układu nerwowego takie jak senność i zawroty głowy, należy mieć to na uwadze jeżeli zamierzamy obsługiwać urządzenia mechaniczne.

Produkt zawierający perampanel generuje większe ryzyko upadków wśród starszych osób.

Podczas przeprowadzonych badań klinicznych dowiedziono, że w trakcie terapii u sporej grupy pacjentów obserwowano agresję, złość i rozdrażnienie. Zwykle zachowania takie, dotyczyły większych dawek leku, w skrajnych przypadkach obserwowano nawet, że niektórzy pacjenci mieli myśli o skrzywdzeniu innych osób, napaści fizycznej lub zastraszeniu. W razie wystąpienia takich ciężkich objawów, należy natychmiast przerwać leczenie i poinformować odpowiednie służby medyczne.

W przypadku dodawania perampanelu do innej terapii przeciwpadaczkowej, lekami takimi jak karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina, należy obserwować odpowiedź kliniczną pacjenta na leczenie. W razie niewystarczającej lub nadmiernej odpowiedzi, należy dawkę pacjenta zwiększyć lub zmniejszyć o 2 mg.

Jeżeli lekarz zamierza włączyć do terapii leki będące inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, musi mieć na uwadze ustalenie dawek terapeutycznych perampanelu dostosowanych do tych leków.

Podczas terapii perampanelem zgłaszano przypadki hepatotoksyczności, a dokładniej podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Podczas terapii należy monitorować stan czynności wątroby.

Wykazano wpływ perampanelu na hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające progesteron oraz obniżenie ich skuteczności, co wykazano w przeprowadzonych badaniach klinicznych. Dlatego zalecane jest stosowanie, dodatkowych skutecznych metod antykoncepcyjnych, w trakcie całego procesu leczenia, takich jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, implant podskórny lub prezerwatywa.

Oceniając jednoczesny wpływ innych leków przeciwpadaczkowych oraz perampanelu wykazano, że jego klirens wzrastał trzykrotnie po jednoczesnym podaniu z karbamazepiną oraz dwukrotnie po podaniu z fenytoiną lub okskarbazepiną. Powyższe substancje są induktorami enzymów metabolicznych. Zatem perampanel musi być stosowany w dawkach istotnych klinicznie, bez względu na zastosowane dawki innych leków przeciwpadaczkowych.

Perampanel wykazuje istotny wpływ na substraty cytochromu P450 (CYP3A), jednym z nich jest midazolam, którego stężenie zostało zmniejszone o 26% w wyniku równoczesnego podawania z perampanelem. Większe dawki perampanelu mogą jeszcze dodatkowo zmniejszać ekspozycję na midazolam.

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, powodują zmniejszenie stężenia perampanelu. Nie jest zatem możliwe wykluczenie ryzyka, że w ich obecności powstaną wyższe stężenia reaktywnych metabolitów w osoczu. Felbamat jako induktor enzymatyczny może także zmniejszać stężenie perampanelu w osoczu.

Ketokonazol - inhibitor cytochromu P450 (CYP3A4) podawany jednocześnie z perampanelem powodował wzrost jego AUC oraz okresu półtrwania.

Przyjmowanie perampanelu w trakcie posiłku wysokotłuszczowego wydłuża nieznacznie czas osiągnięcia przez lek stężenia maksymalnego we krwi.

Nie jest zalecane spożywanie alkoholu zw takcie kuracji perampanelem. Dochodzi do sumowania niekorzystnych działań wpływających na zdolności psycho-fizyczne.

Perampanel wywiera umiarkowany wpływ na prowadzenie pojazdów mechanicznych oraz obsługę maszyn. Może on wywołać zawroty głowy oraz senność, zatem nie jest zalecane kierowanie pojazdem oraz wykonywanie skomplikowanych czynności przy użyciu urządzeń mechanicznych po zażyciu leku.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania perampanelu u kobiet w ciąży (mniej niż 300 zakończonych ciąż); perampanel nie jest zalecany do stosowania u ciężarnej kobiety.

Przeprowadzone badania na gryzoniach (królikach i szczurach) nie wykazały działania teratogennego, jednak podawanie perampanelu w dawkach toksycznych dla matki spowodowało szkodliwe działanie na zarodek. 

Przeprowadzone badania na szczurach pozwoliły stwierdzić, że perampanel przenika do mleka karmiącej samicy. Nie jest jednak wiadome czy przenika on także do mleka ludzkiego, zatem nie można stwierdzić czy bezpieczne jest karmienie noworodków i czy warto podjąć takie ryzyko. 

Analizując korzyści ze stosowania leku u matki należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub jego kontynuowaniu, w razie wątpliwości należy skonsultować to z lekarzem.

Badania płodności przeprowadzone na samicach szczura, pozwoliły stwierdzić u nich wydłużone i nieregularne okresy rui. Zmiany te nie wpływały jednak na zaburzenia płodności lub wcześniejszy rozwój embrionalny. 

U samców szczurów nie stwierdzono, aby perampanel miał jakikolwiek wpływ na płodność.

Nie są znane doniesienia z wpływu perampanelu na płodność u ludzi, ale lekarze wyraźnie podkreślają, że nie powinny go stosować kobiety w wieku rozrodczym. Perampanel może zmniejszyć skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zalecane jest używanie dodatkowo antykoncepcji niehormonalnej. 

Świadome przedawkowanie perampanelu u pacjenta spowodowało zaburzenia psychiczne, pobudzenie i zachowania agresywne. Jednak później nastąpił powrót do zdrowia bez następstw.

Perampanel to pierwsza substancja z grupy selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA na neuronach postsynaptycznych. Dokładny mechanizm działania perampanelu w napadach padaczkowych nie został jeszcze określony. Wiadomo jednak, że perampanel zmniejsza pobudzenie neuronów przez niekonkurencyjne hamowanie receptora AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4- izoksazolepropionowy). 

W warunkach in vitro perampanel zmniejszał istotnie wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowany przez AMPA oraz znacząco wydłużał okres bez napadów w modelu napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA.

Po podaniu doustnym perampanel wchłania się szybko i całkowicie (bez oznak wskazujących na wystąpienie efektu pierwszego przejścia).

Spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało, że Tmax było opóźnione o około jedną godzinę, w porównaniu do podania na czczo.

Perampanel w 95-96% wiąże się z białkami osocza, przy czym jego większość wiąże się z białkami osocza (α1-kwaśną glikoproteiną i albuminą).

Przeprowadzone badania in vitro wykazują, że perampanel nie jest substratem ani istotnym inhibitorem polipeptydów transportujących aniony organiczne, transporterów kationów organicznych ani transporterów glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi.

Perampanel jest w wysokim stopniu metabolizowany w procesie pierwotnego utleniania przez CYP3A4 i (lub) CYP3A5 oraz w drodze sekwencyjnej glukuronidacji.

Perampanel jest wydalany głównie z kałem (48%) i w mniejszym stopniu z moczem (22%). Ma on długi okres półtrwania eliminacji wynoszący około 105 godzin, a u zdrowych pacjentów klirens perampanelu wynosi około 12 ml/min.