Pazopanib, Pazopanibum - Zastosowanie, działanie, opis

Pazopanib stosowany jest w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym, u pacjentów, u których stosowane były wcześniej cytokiny oraz w terapii pierwszego rzutu. Pazopanib znalazł zastosowanie także w leczeniu różnych podtypów zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich. Stosowany jest u pacjentów, którzy leczeni byli za pomocą chemioterapii w chorobie rozsianej lub u osób, u których nastąpiło nasilenie choroby w ciągu ostatniego roku od rozpoczęcia terapii adjuwantowej oraz neoadjuwantowej w przypadku zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich.

Dawka zwykle stosowana zależna jest od postępu choroby, wieku, chorób współistniejących oraz jednostki chorobowej. Schemat oraz całkowity czas trwania terapii ustalana jest przez lekarza, który posiada doświadczenie w stosowaniu leków onkologicznych. Zwykle stosowana dawka zależna jest także od odpowiedzi klinicznej na zastosowany lek.

Pazopanib podawany jest drogą doustną. Zwykle stosowana dawka dobowa to 800 mg. Ze względu na dużą ilość efektów ubocznych modyfikację dawki, powinno się zmieniać stopniowo. Zalecane jest by zmiana wynosiła jednorazowo 200 mg. Dawka substancji czynnej nie powinna przekraczać 800 mg.

Preparat z pazopanibem powinno się przyjmować bez pokarmu, tzn godzinę przed planowanym posiłkiem lub dwie godziny po jedzeniu.

Przeciwwskazaniami do stosowania pazopanibu jest nadwrażliwość na zastosowaną substancję czynną.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pazopanibu, u osób, u których występuje łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod względem przyjmowanej dawki substancji czynnej oraz wyników prób wątrobowych, w szczególności badania stężenia bilirubiny, stopień aminotransferazy alaninowej oraz asparaginowej. Zdarzały się przypadki ciężkiej niewydolności wątroby po zastosowaniu medykamentu, w tym zgony. Pacjenci, którzy chorują na ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie powinni być leczeni za pomocą pazopanibu. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie są przeciwwskazaniem do stosowania preparatu, natomiast dawka powinna być dostosowana do jednostki chorobowej i najczęściej dawka zostaje zmniejszona do 200 mg. Osoby powyżej 60 roku życia są bardziej narażeni na zwiększony wskaźnik aktywności aminotransferazy alaninowej, dlatego należy w pierwszej kolejności zrobić odpowiednie badania przed zastosowaniem leku. Przed rozpoczęciem terapii pazopanibem każdy powinien przejść szereg badań, które pokażą w jakiej kondycji są ich poszczególne organy i czy zasadne jest użycie pazopanibu.

Podczas leczenie pazopanibem wystąpiły przypadki zwiększenia ciśnienie tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem terapii należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi przez określony przez lekarza czas. Podczas przyjmowania preparatu, należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe. W razie potrzeby należy przyjmować leki obniżające zbyt wysokie ciśnienie krwi, ewentualnie zmodyfikować dawkę pazopanibu. Nie powinno się przyjmować medykamentu w przypadku występowania przełomu nadciśnieniowego albo wysokiego ciśnienie krwi, które utrzymuje się mimo przyjmowanych leków obniżających ciśnienie krwi oraz obniżenia dawki substancji macierzystej.

Należy przerwać terapię, u pacjentów, u których po zastosowaniu medykamentu wystąpił zespół odwracalnej tylnej encefalopatii oraz leukoencefalopatii. Choroba objawia się takimi działaniami niepożądanymi jak ból głowy, napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, senność, zaburzenia widzenia, w tym ślepota, splątanie oraz inne ciężkie zaburzenia neurologiczne, które mogą doprowadzić do śmierci.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując pazopanib, ponieważ może dojść do śródmiąższowej choroby płuc, a także zapalenia płuc. Należy obserwować i monitorować wszelakie objawy ze strony układu oddechowego, które sugerują wystąpienie, której z tych schorzeń płuc.

Podczas leczenia dochodziło do przypadków zastoinowej niewydolności serca oraz obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca, dlatego przed zastosowaniem preparatu z pazopanibem należało by rozważyć korzyści do ryzyka zastosowanej terapii, w szczególności u pacjentów, u których występują zaburzenia w czynności serca.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pazopanibu, ponieważ dochodziło do wydłużenia odstępu QT. Osoby, które przyjmują leki, które mogą wydłużać odstęp QT lub chorują na poważne choroby serca, powinny być stale kontrolowani pod względem stężenia elektrolitów oraz okresowo badani za pomocą elektrokardiogramu.
 

Należy zachować szczególna ostrożność, u pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko incydentów zakrzepowych, które nie monitorowane mogą doprowadzić do ciężkich powikłań oraz zdarzeń. Podczas leczenia pazopanibem, obserwowano przypadki zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego oraz udaru niedokrwiennego mózgu.

Przed rozpoczęciem terapii pazopanibem należy przeprowadzić wywiad, który dostarczy informacji na temat występowania u pacjenta tętniaka oraz nadciśnienia. Zastosowanie terapii przeciwnowotworowej substancjami, które hamują szlak naczyniowo-śródbłonkowy czynnika wzrostu zwiększa prawdopodobieństwo rozrostu tętniaka.

Należy zachować szczególną ostrożność, u pacjentów, u których istnieje duże ryzyko wystąpienia przetoki albo perforacji w przewodzie pokarmowym. Odnotowywano przypadki perforacji, które zakończyły się śmiercią.

Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu może powodować utrudnione gojenie ran, dlatego przed planowaną operacją, należy przerwać leczenie na okres przynajmniej 7 dni przez zabiegiem. Nie należy stosować preparatu w momencie rozejścia się brzegów ran.

Odnotowywano przypadki wystąpienia odmy opłucnowej, u pacjentów leczonych na zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów charakterystycznych dla odmy opłucnowej.

Podczas leczenie obserwowano przypadki występowania u pacjentów białkomoczu. Zalecane jest aby wykonywać badania ogólne moczu przed rozpoczęciem terapii pazopanibem oraz w trakcie leczenie kontrolować i okresowo przeprowadzać badania pod kątem białkomoczu. Nie należy stosować preparatu z pazopanibem, w momencie wystąpienia zespołu nerczycowego.

Odnotowywano przypadki występowania niedoczynności tarczycy podczas stosowania substancji czynnej. Podczas terapii zaleca się przeprowadzenie badania laboratoryjnego, w celu oznaczeń wskaźników czynnościowych tarczycy. Podczas leczenia należy monitorować stan pacjenta pod względem odpowiednich czynników tarczycy wskazujących na niedoczynność tego organu.

Stosowanie pazopanibu może doprowadzić do wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w szczególności w skojarzeniu z substancjami czynnymi jak topotekan oraz bewacyzumab, ale odnotowywano przypadki  także w przypadku stosowania tylko pazopanibu. Objawy mikroangiopatii zakrzepowej ustępowały po przerwaniu stosowania terapii.  

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu z pazopanibem, ponieważ może doprowadzić do incydentów krwotocznych, które są niebezpieczne dla życia i zdrowia.

Badania kliniczne dowiodły, że stosowanie substancji czynnej może doprowadzić do występowania żylnych powikłań-zakrzepowo zatorowych, do których należą zakrzepica żył oraz płucny zator, który może doprowadzić do zgonu.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując jednocześnie pazopanib z substratami transferazy urydyno-difosofrano-glukuronozylowej, dlatego że substancja macierzysta jest inhibitorem ww. transferazy.

Podczas terapii dochodziło do ciężkich zakażeń, które kończyły się zgonem. Substancja czynna nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 2 roku życia.

Nie należy przyjmować pazopanibu wraz z induktorami oraz inhibitorami cytochromu CYP3A4, ponieważ mogą powodować zmianę metabolizmu substancji macierzystej. Substancje indukujące izoenzym CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie stężenia substancji macierzystej w osoczu. Podawanie jednocześnie pazopanibu wraz z silnym induktorem P-gp albo BCRP może wpłynąć na ekspozycję na substancję macierzystą, a także na jej dystrybucję w organizmie, co jest istotne w szczególności w dystrybucji substancji czynnej w ośrodkowym układzie nerwowym.

 

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zwiększać działanie substancji macierzystej oraz nasilać jej działania niepożądane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Aprepitant (Aprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Darunawir (Darunavir)	inhibitory proteazy HIV
Dronedaron (Dronedarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Fluwoksamina (Fluvoxamine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Pozakonazol (Posaconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ranitydyna (Ranitidine)	antagoniści receptorów histaminowych H2
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może nasilać wystąpienie poważnych zaburzeń w rytmie serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indakaterol (Indacaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Piperachina (Piperaquine)	substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania
Sotalol (Sotalol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Toremifen (Toremifene)	substancje hamujące działanie estrogenów
Wemurafenib (Vemurafenib)	inhibitory kinazy białkowej
Inotuzumab ozogamycyny (Inotuzumab ozogamicin)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zmniejszyć działanie substancji macierzystej, a co za tym idzie osłabienie działania przeciwnowotworowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dekslanzoprazol (Dexlansoprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Esomeprazol (Esomeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Omeprazol (Omeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Pantoprazol (Pantoprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej
Rabeprazol (Rabeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zmniejszyć ilość białych krwinek, co powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych infekcji bakteryjnych, wirusowych oraz grzybiczych, a także wystąpienie ciężkich stanów zapalnych, które mogą zagrażać nawet życiu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zwiększać działanie substancji macierzystej oraz nasilać jej działania niepożądane, w szczególności poważne zaburzenia w rytmie serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Telitromycyna (Telithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia infekcji bakteryjnych, wirusowych oraz grzybiczych, a także wystąpienie ciężkich stanów zapalnych, które mogą zagrażać nawet życiu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może powodować wystąpienie poważnych zaburzeń w rytmie serca, ze względu na obniżenie ilości potasu we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fludrokortyzon (Fludrocortisone)	mineralokortykosteroidy

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zmniejszyć liczebność leukocytów, erytrocytów oraz trombocytów, co może doprowadzić do krwawień, infekcji, a nawet anemii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Topotekan (Topotecan)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może powodować zwiększenie działania medykamentu awanafil i nasilać jego działania niepożądane takie jak wystąpienie senności, zaczerwień twarzy, duszności, uderzeń gorąca, nudności, wymiotów, bólów i zawrotów głowy oraz nadmiernego zmęczenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Awanafil (Avanafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zwiększać działanie statyny, a co za tym idzie nasilać działania niepożądane medykamentu, w szczególności niebezpieczne jest uszkodzenie mięśni.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fluwastatyna (Fluvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Prawastatyna (Pravastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Rosuwastatyna (Rosuvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może powodować wystąpienie poważnych zaburzeń w rytmie serca, spowodowane obniżeniem ilości potasu, ze względu na działanie przeczyszczające pikosiarczanu sodu oraz bisakodylu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bisakodyl (Bisacodyl)	substancje przeczyszczające o działaniu kontaktowym
Pikosiarczan sodu (Sodium picosulfate)	substancje przeczyszczające o działaniu kontaktowym

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może zwiększać działanie substancji nityzynon i nasilać jej działanie niepożądane, do których należą wysypka, świąd skóry, obniżona krzepliwość krwi oraz odporność, problemy z prawidłowym widzeniem, a także występowanie światłowstrętu i stanów zapalnych oczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Nityzynon (Nitisinone)	substancje stosowane w rzadkich chorobach metabolicznych

Jednoczesne przyjmowanie obydwu substancji czynnych może negatywnie wpłynąć na prawidłowe funkcjonowanie wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn

Podczas leczenia pazopanibem nie wolno spożywać soku grejpfrutowego ani innych produktów zawierających grejpfrut. Grejpfrut powoduje hamowanie metabolizmu cytochromu CYP3A4, co zwiększa stężenie substancji czynnej w surowicy krwi. W wyniku tego mogą nasilić się działania niepożądane do których należą bóle mięśniowo-stawowe, brzucha, wystąpienie biegunki, wymiotów, nudności, zaburzeń smaku, zawrotów i bólów głowy. Ponadto spadek łaknienia, nadmierne zmęczenie, obniżenie liczebności leukocytów we krwi oraz wystąpienie poważnych zaburzeń rytmu serca.

Przyjmowanie pazopanibu wraz z posiłkiem, który zawiera tłuszcz powoduje nawet do dwukrotnego zwiększenia stężenia maksymalnego oraz AUC, dlatego nie powinno się przyjmować preparatów z pazopanibem podczas posiłku.

Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia działań niepożądanych takich jak zawroty głowy, zmęczenie oraz osłabienie po zastosowanym leku.

Stosowanie jednocześnie pazopanibu oraz preparatów zawierających w swoim składzie wodorotlenek glinu może zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe substancji macierzystej.

Jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających w swoim składzie takie formy magnezu jak wodorotlenek czy węglan może zmniejszać działanie substancji czynnej, czyli może osłabiać działanie przeciwnowotworowe.

Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie pazopanibu w okresie ciąży może negatywnie wpływać na płód. Odnotowywano przypadki wad rozwojowych układu krążenia oraz  spadek masy ciała u płodu, a także obumarcie zarodków. Podczas ciąży nie powinno się stosować preparatów z pazopanibem, chyba że lekarz prowadzący stwierdzi że korzyści zastosowanego leku przewyższą ryzyko lub jest to konieczność bezwzględna.

Brak badań klinicznych stwierdzających negatywny wpływ stosowania pazopanibu na laktację. Nie ustalono czy substancja czynna przenika do mleka zwierzęcego oraz ludzkiego. Pomimo to nie należy karmić piersią podczas całej terapii leczenia pazopanibem.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały że, pazopanib ma negatywny wpływ na płodność, zarówno u płci męskiej jak i żeńskiej. U samic gryzoni stwierdzono działania niepożądane takie jak wystąpienie zmniejszenia płodności oraz liczby ciałek żółtych, a także wzrost liczby torbieli i zanikanie jajników. Natomiast u samców zaobserwowano spadek masy najądrzy oraz jąder, a także zmniejszenie ruchliwości, szybkości wytwarzania oraz stężenia plemników w jądrach oraz najądrzach.

Przeprowadzono badania kliniczne, w których zastosowano dawki nawet do 2 g pazopanibu. Celem badania była ocena toksyczności substancji macierzystej. Obserwowano u jednego na trzech pacjentów występowanie zmęczenia 3 stopnia oraz nadciśnienia 3 stopnia podczas przyjmowania dawek odpowiednio, dla wymienionych działań niepożądanych, 2 g oraz 1 gram na dobę.

Pazopanib to syntetyczna pochodna indazolilopirymidyny. Jest określany jako inhibitor kinazy tyrozynowej o szerokim spektrum działania. Pazopanib to lek drugiej generacji działający na receptory naczyniowo-śródbłonkowe czynnika wzrostu 1, 2 oraz 3 (VEGFR 1-3), czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego alfa oraz beta (PDGFR), a także na receptory czynnika komórek macierzystych(c-KIT). Receptory na które działa pazopanib występują w szlaku angiogenezy, które odpowiedzialne są za tworzenie naczyń włosowatych na guzie, które umożliwiają rozwój oraz wzrost zmiany nowotworowej.

Wchłanianie pazopanibu jest powolne i nierównomierne. Jest zależne od przebiegu i postępu choroby. Wchłanianie preparatu z pazopanibem jest nieliniowe u pacjentów, którzy mają guz lity. U pacjentów przyjmujących dawkę dobową 800 mg przez okres 22 dni zaobserwowano znaczną kumulację substancji czynnej. Rozdrobnienie tabletki powoduje zwiększenie stężenia maksymalnego oraz skrócenie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego substancji czynnej.

Biodostępność medykamenu, po podaniu doustnym dawki dobowej wynoszącej 800 mg, wynosi 21%. Jest to spowodowane niewystarczającym wchłanianiem leku z przewodu pokarmowego. Główną substancją aktywną jest pazopanib. Jego metabolity odgrywają mniejszą rolę w leczeniu przeciwnowotworowym. Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 58,1 mikrogram na mililitr.

Stopień wiązania substancji czynnej z białkami osocza to ponad 99%. Okres półtrwania pazopanibu to 35 godzin.

Pazopanib metabolizowany jest przez cytochrom CYP3A4 oraz CYP2C8. Badania wykazały, że pazopanib jest bardziej aktywny on metabolitów około 10-20 razy. W organizmie obserwuje się występowanie trzech różnych metabolitów, które odpowiedzialne są za mniej niż 10% jego radioaktywności w osoczu.

Pazopanib wydalany jest głównie wraz z kałem, co stanowi około 82,2%. Natomiast wydalanie substancji czynnej z moczem jest określana jako poniżej 4%. Pazopanib wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, a około 10 % jako metabolitu oksydacyjne, z czego większość ich wydalana jest wraz z kałem.