Parekoksyb, Parecoxib - Zastosowanie, działanie, opis

Lek jest stosowany w krótkotrwałej terapii bólu okołooperacyjnego.

Zalecana dawka to 40 mg podawane dożylnie lub domięśniowo, a w razie potrzeby dawkę można zwiększyć nie przekraczając 80 mg dobowo. Ponieważ ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem swoistych inhibitorów COX-2 może wzrastać wraz z dawką i czasem trwania ekspozycji, należy stosować możliwie najkrótszy czas i najniższą skuteczną dawkę dobową. Doświadczenie kliniczne z leczeniem parekoksybem powyżej trzech dni jest ograniczone. Dożylny bolus może być podawany szybko i bezpośrednio do żyły lub do istniejącej linii IV. Wstrzyknięcie domięśniowe należy wykonywać powoli i głęboko do mięśnia. Podczas mieszania leku w roztworze z innymi produktami leczniczymi może wystąpić wytrącanie, dlatego parekoksybu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi podczas wstrzykiwania. U pacjentów, u których ta sama linia dożylna ma być użyta do wstrzyknięcia innego produktu leczniczego, linię należy odpowiednio przepłukać przed i po wstrzyknięciu leku roztworem o znanej zgodności.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na parekoksib. Dodatkowo ciężka reakcja alergiczna, zwłaszcza objawy skórne, tj. zespół Stevensa-Johnsona, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy w wywiadzie lub stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Ponadto czynny wrzód trawienny lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Przeciwwskazaniem do wdrożenia leczenia parekoksybem jest trzeci trymestr ciąży lub okres karmienia piersią, ciężka niewydolność wątroby, choroba zapalna jelit, zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego , leczenie bólu po operacji pomostowania tętnic wieńcowych, rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i naczyń mózgowych. Parekoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów, u których wystapił skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy w jamie nosowej, obrzęk naczyniowo-ruchowy, pokrzywka lub inna reakcja alergiczna po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów COX-2.

Parekoksyb stosowany głównie w chirurgii stomatologicznej, ortopedycznej, ginekologicznej (głównie histerektomii) i pomostowaniu tętnic wieńcowych. Doświadczenie w innych rodzajach operacji, na przykład chirurgii żołądkowo-jelitowej lub urologicznej, jest ograniczone.

Ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych przy większych dawkach parekoksybu, innych inhibitorów COX-2 i NLPZ, pacjentów leczonych parekoksybem należy poddać ocenie po zwiększeniu dawki, a w przypadku braku zwiększenia skuteczności należy rozważyć inne opcje terapeutyczne. Doświadczenie kliniczne z leczeniem produktem powyżej trzech dni jest ograniczone.

Jeśli w trakcie leczenia stan pacjenta ulegnie pogorszeniu w którymkolwiek z opisanych poniżej czynności narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć przerwanie leczenia parekoksybem.

Układ sercowo-naczyniowy

Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) powinni być leczeni parekoksybem jedynie po dokładnym jego rozważeniu.

Należy podjąć odpowiednie środki i rozważyć przerwanie leczenia parekoksybem, jeśli istnieją kliniczne dowody na pogorszenie się stanu określonych objawów klinicznych u tych pacjentów.

Kwas acetylosalicylowy i inne NLPZ

Inhibitory COX-2 nie zastępują kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego z powodu braku działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z warfaryną i innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Należy unikać jednoczesnego stosowania parekoksybu z innymi NLPZ innymi niż kwas acetylosalicylowy.

Parekoksyb może maskować gorączkę i inne objawy zapalenia. W pojedynczych przypadkach opisywano nasilenie zakażeń tkanek miękkich w związku ze stosowaniem. Należy zachować ostrożność podczas monitorowania nacięcia pod kątem oznak zakażenia u pacjentów chirurgicznych otrzymujących lek.

Układ żołądkowo-jelitowy

U pacjentów leczonych parekoksybem występowały powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), z których niektóre kończyły się zgonem. Zaleca się ostrożność w leczeniu pacjentów najbardziej narażonych na wystąpienie powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z NLPZ; osoby w podeszłym wieku lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego, lub pacjenci stosujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy. Grupa NLPZ jest również związana z nasilonymi powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego podczas jednoczesnego stosowania z glukokortykoidami, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, innymi lekami przeciwpłytkowymi, innymi NLPZ lub pacjentami spożywającymi alkohol. Istnieje dalszy wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania żołądkowo-jelitowe), gdy parekoksyb jest stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (nawet w małych dawkach).

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu do obrotu pacjentów otrzymujących parekoksyb zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre z nich zakończone zgonem). Ponadto w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zgonów dotyczące toksycznej martwicy naskórka u pacjentów otrzymujących waldekoksyb (aktywny metabolit parekoksybu) i nie można ich wykluczyć w przypadku parekoksybu. Zespół DRESS może wystąpić w przypadku narażenia na parekoksyb na podstawie innych ciężkich reakcji skórnych zgłaszanych po ekspozycji na celekoksyb i waldekoksyb. Wydaje się, że pacjenci są najbardziej narażeni na te reakcje we wczesnym okresie leczenia. Początek reakcji występujący w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Lekarze powinni podjąć odpowiednie środki w celu monitorowania wszelkich poważnych reakcji skórnych podczas terapii. Należy zalecić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wszelkie pojawiające się choroby skóry.

Leczenie parekoksybem należy przerwać przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Wiadomo, że ciężkie reakcje skórne występują w przypadku stosowania NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, a także innych produktów leczniczych. Wydaje się jednak, że zgłaszany odsetek poważnych incydentów skórnych jest większy w przypadku waldekoksybu (aktywnego metabolitu parekoksybu) w porównaniu z innymi selektywnymi inhibitorami COX-2. Pacjenci z alergią na sulfonamidy w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na reakcje skórne. Pacjenci bez historii alergii na sulfonamidy mogą również być narażeni na poważne reakcje skórne.

Nadwrażliwość

Po wprowadzeniu waldekoksybu i parekoksybu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości (anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy). Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów z reakcjami typu alergicznego na sulfonamidy w wywiadzie. Leczenie parekoksybem należy przerwać przy pierwszych objawach nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu parekoksybu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego niedociśnienia krótko po podaniu parekoksybu. Niektóre z tych przypadków wystąpiły bez innych objawów anafilaksji. Lekarz powinien być przygotowany do leczenia ciężkiego niedociśnienia.

Zatrzymanie płynów, obrzęk, nerki

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, u niektórych pacjentów przyjmujących parekoksyb obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Dlatego parekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzoną czynnością serca, istniejącym wcześniej obrzękiem lub innymi stanami predysponującymi do zatrzymania płynów lub nasilającymi się przez zatrzymanie płynów, w tym u pacjentów przyjmujących leki moczopędne lub z innego powodu zagrożonych hipowolemią. Jeśli istnieją kliniczne oznaki pogorszenia stanu tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawić parekoksyb.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących parekoksyb. Ponieważ zahamowanie syntezy prostaglandyn może spowodować pogorszenie czynności nerek i zatrzymanie płynów, należy zachować ostrożność podając produkt lek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub nadciśnieniem tętniczym lub u pacjentów z zaburzeniami czynności serca lub wątroby lub innymi stanami predysponującymi do zatrzymanie płynów.

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów z odwodnieniem. W takim przypadku wskazane jest najpierw nawodnienie pacjentów, a następnie rozpoczęcie leczenia parekoksybem.

Nadciśnienie

Podobnie jak w przypadku wszystkich NLPZ, parekoksyb może prowadzić do wystąpienia nowego nadciśnienia lub pogorszenia istniejącego wcześniej nadciśnienia, z których każdy może przyczyniać się do zwiększonej częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Parekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z nadciśnieniem. Ciśnienie krwi należy ściśle monitorować na początku leczenia parekoksybem oraz w trakcie leczenia. Jeśli ciśnienie krwi znacznie wzrośnie, należy rozważyć alternatywne leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby

Lek  należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie z doustnymi antykoagulantami

Jednoczesne stosowanie NLPZ z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Doustne leki przeciwzakrzepowe obejmują warfarynę / kumarynę oraz nowe doustne leki przeciwzakrzepowe (np. apiksaban, dabigatran i rywaroksaban).

Parekoksyb może powodować zaburzenia równowagi, zawroty głowy oraz senność, dlatego też po podaniu leku pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn potencjalnie niebezpiecznych.

Leku nie powinno stosować się w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest bezwzględnie konieczne i odbywa się tylko i wyłącznie pod ścisłą opieką medyczną.

Jeśli chodzi o wczesną ciążę to wpływ parekoksibu na hamowanie syntezy prostaglandym może mieć negatywny wpływ na ciążę. Badania na zwierzętach prowadziły do strat przed i po implantacyjnych oraz obumieranie embrionu i płodu. Nie należy stosować leku w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, chyba że jest ono bezwzględnie konieczne.

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że parekoksyb w ostatnim trymestrze ciąży powoduje poważne wady wrodzone na skutek przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego lub atonii macicy. Ponadto stosowanie NLPZ w drugim lub trzecim trymestrze ciąży może powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, co może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu owodniowego lub małowodzia. W wyjątkowych sytuacjach kobiety leczone NLPZ w ciąży powinny być stale pod opieką lekarza prowadzącego. Stosowanie parekoksibu w ciąży w trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Parekoksyb przenika do mleka matki w niewielkim stopniu, lek jest wykrywalny w organizmie dziecka po podaniu pojedynczej dawki kobiecie po cesarskim cięciu. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących.

Nie zaleca się stosowania NLPZ u kobiet planujących ciążę ze względu na ryzyko opóźniania lub zapobiegania pęcherzyków Graafa, co ma związek z odwracalną bezpłodnością u kobiet.

Najczęstszym działaniem niepożądanym leku  są nudności. Najpoważniejsze reakcje występują niezbyt często lub rzadko i obejmują zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego i ciężkie niedociśnienie, a także zdarzenia nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje skórne. Po operacji pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którym parekoksyb występuje większe ryzyko działań niepożądanych, takich jak: zdarzenia sercowo-naczyniowe / zakrzepowo-zatorowe (w tym zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zator tętnicy płucnej i zakrzepica żył głębokich; zabiegi chirurgiczne infekcje i powikłania w gojeniu się ran mostka.

Objawami przedawkowania leku są głównie nasilone działania niepożądane leku.

Parekoksyb jest prolekiem waldekoksybu. Waldekoksyb jest selektywnym inhibitorem COX-2 w zakresie dawek klinicznych. Cyklooksygenaza jest odpowiedzialna za wytwarzanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu, który, jak wykazano, jest indukowany przez bodźce prozapalne i który, jak się uważa, jest głównie odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, zapalenia i gorączki. COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji i zamykaniu przewodu tętniczego, regulacji czynności nerek i funkcji ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). Może również odgrywać rolę w gojeniu się wrzodów. COX-2 został zidentyfikowany w tkankach wokół wrzodów żołądka u ludzi, ale jego znaczenie dla gojenia się wrzodów nie zostało ustalone. Różnica w działaniu przeciwpłytkowym między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem wystąpienia reakcji zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają tworzenie ogólnoustrojowej (a zatem prawdopodobnie śródbłonkowej) prostacykliny bez wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało ustalone.

Po podaniu dożylnym i domięśniowym pojedynczych dawek parekoksybu stężenie maksymalne waldekoksybu osiąga się odpowiednio po około 30 minutach i około 1 godzinie.

Objętość dystrybucji waldekoksybu po podaniu dożylnym wynosi około 55 litrów. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 98% w zakresie stężeń uzyskiwanym po zastosowaniu największej zalecanej dawki 80 mg / dobę. Waldekoksyb w znacznym stopniu przenika do erytrocytów.

Metbolizm wątrobowy. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i 2C9 do waldekoksybu i kwasu propionowego.

Waldekoksyb jest eliminowany na drodze metabolizmu wątrobowego, a mniej niż 5% niezmienionego waldekoksybu jest wydalane z moczem. Nie wykryto niezmienionego parekoksybu w moczu, a jedynie śladowe ilości w kale. Około 70% dawki wydalane jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów.