Palbocyklib - Zastosowanie, działanie, opis

Palbocyklib, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, jest wskazany w terapii u pacjentów dorosłych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi  HER2-ujemnym (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu) i HR-dodatnim (receptor hormonalny) . Zatwierdzony jest również w połączeniu z fulwestrantem u pacjentów z progresją choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej.

Wykorzystywany jest także w terapii skojarzonej z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym i u mężczyzn. 

Palbocyklib podawany jest doustnie, najlepiej w trakcie posiłku. Zalecane jest przyjmowanie substancji leczniczej każdego dnia o tej samej porze. W przypadku opuszczenia dawki lub wystąpienia wymiotów, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia. 

Zwykle stosowana dawka dobowa u osób dorosłych to 125 mg.

Bardzo ważne jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta podczas terapii palbocyklibem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie stosowanej dawki.

Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na palbocyklib. 

Ze względu na brak szczegółowych badań nie zaleca się stosowania palbocyklibu u osób z przerzutami do narządów trzewnych, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Podczas leczenia palbocyklibem opisywano neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną. Należy zatem kontrolować wyniki morfologii krwi przed kolejnym cyklem leczenia. W przypadku wystąpienia neutropenii (obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych) 3. lub 4. stopnia, konieczna może być modyfikacja dawki lub przerwanie leczenia.

W związku z możliwym działaniem mielosupresyjnym palbocyklibu, pacjent narażony jest na infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Ważne jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta i wprowadzenie odpowiedniego leczenia w przypadku wykrycia zakażenia.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania palbocyklibu u pacjentów, u których w przeszłości występowała przewlekła choroba płuc. U osób leczonych palbocyklibem w skojarzeniu z terapią hormonalną zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia płuc. W przypadku pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego, w tym niedotlenienie, kaszel, duszność należy przerwać leczenie palbocyklibem. 

U kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym leczonych palbocyklibem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, konieczna jest ablacja jajników czyli zahamowanie czynności jajników na drodze hormonalnej (przy pomocy agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący), operacyjnej lub poprzez napromieniowanie.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę, ważne jest zatem stosowanie wysoko skutecznej antykoncepcji podczas terapii i co najmniej 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i 3 miesiące po ostatniej dawce. 

Należy unikać łączenia palbocyklibu z silnymi inhibitorami CYP3 takim jak: klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna i worykonazol, ze względu na ryzyko podwyższonej ekspozycji na palbocyklib.

Palbocyklinu nie należy łączyć z silnymi induktorami CYP3, do których zalicza się między innymi: karbamazepinę, enzalutamid, fenytoinę i ryfampicynę, ze względu na zmniejszenie stężenia palbocyklibu. 

Palbocyklib może zwiększyć stężenie substancji wrażliwych na metabolizm CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym np. alfentanylu. cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu, takrolimusu. 

Podane przykłady interakcji nastąpiły najczęściej po wielokrotnym podaniu wymienionych wyżej substancji w połączeniu z palbocyklibem. Należy pamiętać, że o przerwaniu lub kontynuacji terapii decyduje lekarz. 

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego podczas terapii palbocyklibem, ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia leku. 

Przyjmowanie palbocyklibu może powodować uczucie zmęczenia, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania palbocyklibu i ziela dziurawca, ze względu na obniżenie stężenia palbocyklibu. 

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu terapii palbocyklibem na przebieg ciąży. W trakcie terapii bezwzględnie zalecana jest skuteczna antykoncepcja zarówno u kobiet jak i mężczyzn.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalnie może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn. 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu palbocyklibu na laktację, obecności substancji w ludzkim mleku oraz wpływu na dziecko karmione piersią. Kobiety poddane terapii palbocyklibem nie powinny karmić piersią. 

Stosowanie palbocyklibu potencjalnie może wpłynąć na płodność u mężczyzn, należy rozważyć przechowanie nasienia przed rozpoczęciem terapii.  

Przedawkowanie palbocyklibu może doprowadzić do neutropenii (obniżenia liczby granulocytów obojętnochłonnych) oraz do objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego jak nudności i wymioty. 

Palbocyklib silnie hamuje czynności kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Kinazami określane są grupy enzymów, które biorą udział w reakcji fosforylacji białek, odpowiedzialnej za regulację aktywności biologicznej wszystkich funkcji żywej komórki. Kinazy są aktywowane przez odpowiednie cykliny, które biorą udział w procesach związanych z podziałem komórki. Konsekwencją zahamowania czynności cyklin jest zatem przerwanie proliferacji (podziałów) komórek nowotworowych. 

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie palbocyklibu osiągane jest po 6 do 12 godzin. W badaniach klinicznych wykazano lepszą biodostępność substancji, gdy przyjmowana była z posiłkiem. 

Palbocyklib wiąże się z białkami osocza w 85% i nie jest to zależne od stężenia substancji.

Palbocyklib metabolizowany jest głównie do nieaktywnych substancji. Proces ten w większości zachodzi w wątrobie przy udziale enzymów CYP3A i SULT2A1. 

Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znaczna część leku pozostawała w osoczu w postaci niezmienionej.

Palbocyklib głównie, bo aż w 74% wydalany jest z organizmu z kałem, w 17% z moczem, w tym odpowiednio 2% i 7% w postaci niezmienionej. U pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi okres półtrwania wynosił 28,8 h.