Ospemifen, Ospemifenum - Zastosowanie, działanie, opis

Ospemifen należy do grupy niehormonalnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Lek jest stosowany w terapii dyspareunii wywołanej atrofią sromu i pochwy u kobiet po menopauzie. Ospemifen jest lekiem z wyboru wśród pacjentek które nie mogą być leczone dopochwową terapią estrogenową. Dodatkowo forma doustna eliminuje niedogodności związane z miejscowym stosowaniem leków estrogenowych.

Dyspareunia to ból narządów płciowych podczas stosunku, wywołany u kobiet po menopauzie zanikiem nabłonka śluzówki pochwy oraz suchością jej ścian. Ściany pochwy tracą elastyczność, a srom ulega przemianom anatomicznym (zmniejszenie warg sromowych większych i mniejszych). Zmniejszeniu ulega unaczynnienie pochwy, dochodzi do spadku ilości glikogenu w jej komórkach nabłonkowych. Wiąże się to ze zmniejszeniem naturalnej mikroflory narządów rodnych i wzrostem podatności na kobiece infekcje.

Potencjalne zastosowanie ospemifenu to leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie oraz profilaktyka raka piersi. Lek nasila procesy kościotworzenia i hamuje działanie osteoklastów, przez co zwiększa masę kostną i minimalizuje ryzyko złamań. Ponad to badania wykazały zmniejszenie powstawiania guzów piersi podczas terapii ospemifenem.

Ospemifen występuje w postaci tabletek powlekanych. Dawka stosowana w leczeniu wynosi zwykle 60 mg ospemifenu raz na dobę. Tabletkę należy przyjmować o stałej porze dnia, wraz z posiłkiem.

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki ospemifenu dla kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia).

Lek nie jest przeznaczony do użytku przez dzieci i młodzież.

Zaburzenia pracy nerek nie wymagają zmiany dawkowania ospemifenu, podobnie jak zaburzenia czynności wątroby o charakterze łagodnym i umiarkowanym. Nie ustalono bezpieczeństwa terapii ospemifenem u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Przeciwwskazaniem do stosowania ospemifenu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Terapia lekiem jest zabroniona dla pacjentek z krwawieniem z pochwy o nieustalonej przyczynie oraz u kobiet z żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (także w przeszłości).

Ospemifenu nie mogą stosować kobiety z nowotworem złośliwym zależnym od hormonów płciowych oraz pacjentki z leczonym lub podejrzewanym rakiem piersi. Przeciwwskazaniem dla leku jest rozrost endometrium (objawy przedmiotowe i podmiotowe). 

Należy zachować ostrożność podczas pojawienia się plamienia bądź krwawienia z pochwy. Mogą to być objawy nowotworu endometrium, dlatego konieczna jest diagnostyka. Lek powoduje wzrost grubości endometrium, może też być przyczyną polipów endometrium.

Terapia ospemifenem może przyczynić się do wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Szczególnie narażone są pacjentki otyłe, z chorobami tego typu w rodzinie oraz kobiety cierpiące na toczeń rumieniowaty układowy. Ze względów bezpieczeństwa leku nie powinny zażywać pacjentki unieruchomione, na przykład po zabiegach. Najbezpieczniej jest odstawić ospemifen już 4-6 tygodni przed planowanym zabiegiem. Objawy duszności, bóle w obrębie klatki piersiowej i obrzęki kończyn dolnych muszą być niezwłocznie zgłaszane lekarzowi prowadzącemu.

Należy zachować ostrożność u pacjentek z występującymi czynnikami predysponującymi do udaru i z udarem mózgowym w wywiadzie.

Występujace uderzenia gorąca są działaniem niepożądanym leku. Ospemifen nie łagodzi tego objawu u kobiet po menopauzie.

Nie jest zalecana jednoczesna terapia ospemifenem i flukonazolem, szczególnie u pacjentek z niską tolerancją ospemifenu. Flukonazol zwiększa stężenie modulatora SERM we krwi poprzez zahamowanie przemian metabolicznych ospemifenu zachodzących z udziałem enzymów mikrosomalnych cytrochromów CYP3A, CYP2C9, CYP2C19.

Ospemifen powinien być zażywany po posiłku. Stężenia leku we krwi po przyjęciu na czczo wykazują większą zmienność w porównaniu z ospemifenem zażywanym po posiłku. Posiłek zwiększa stężenie maksymalne leku we krwi. Ekspozycja pacjentek na lek jest 2-krotnie większa gdy lek jest przyjmowany po posiłku niskotłuszczowym i 3-krotnie większa po posiłku bogatotłuszczowym. 

Etanol spowalnia przemiany metaboliczne ospemifenu, co może zwiększać stężenie leku w surowicy krwi i nasilać jego działania niepożądane.

Ospemifen nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Miłorząb japoński Ginko biloba spowalnia przemiany metaboliczne ospemifenu, co może stać się przyczyną wzrostu stężenia leku we krwi i nasilenia jego działań niepożądanych. Podobnie działa medyczna marihuana oraz nikotyna.

Brak jest badań opsiujacych wpływ ospemifenu na kobiety cieżarne. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały szkodliwy wpływ leku na płód. Ospemifen powodował zwiększoną ilość poronień oraz zgonów pourodzeniowych. Lek wydłużał okres ciąży u zwierząt.

Nie należy karmić piersią podczas stosowania ospemifenu. Lek jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie i brak jest badań dotyczących przenikania substancji leczniczej do mleka kobiet karmiących.

Brak jest badań opisujących wpływ ospemifenu na płodność, także wśród zwierząt laboratoryjnych.

Ospemifen był podawany pacjentkom w dawce kilkukrotnie przekraczającej zwykle stosowaną dawkę dobową (240 mg/dobę przez tydzień). Nie obserwowano objawów toksyczności po takich dawkach. 

Ospemifen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM, Selective Estrogen Receptor Modulators). Lek oraz jego główny metabolit  4-hydroksyospemifen działają zarówno agonistycznie, jak i antagonistycznie na receptor estrogenowy. Ospemifen przyspiesza dojrzewanie komórek nabłonka pochwy i zwiększa produkcję śluzu przez te komórki. Lek działa agonistycznie na endometrium powodując wzrost jego grubości, nie wykazuje jednak aktywności estrogenopodobnej na tkankę piersiową.

Biodostępność ospemifenu nie została ustalona. Steżenie maksymalne leku we krwi na czczo wynosi 533 ng/ml a czas potrzebny do jego uzyskania to 120 minut. Przyjęcie ospemifenu po posiłku skutkuje wzrostem C_max, które wynosi wówczas 1198 ng/ml, a T_max wydłuża się do 2,5 godzin. 9 dni to czas konieczny do osiągnięcia stanu stacjonarnego ospemifenu we krwi.

Pozorna objętość dystrybucji dla ospemifenu wynosi 448 litrów. Stopień wiązania leku z białkami osocza wynosi ponad 99%.

Przemiany metaboliczne ospemifenu zachodzą w wątrobie za pośrednictwem enzymów mikrosomalnych cytochromów CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6. Głównym metabolitem ospemifenu jest 4-hydroksyospemifen, który jest związkiem aktywnym farmakologicznie.

Ospemifen jest eliminowany z organizmu głównie z kałem (75% dawki) oraz z moczem (7% dawki). Lek w moczu znajduje się  w ilości 0,2% dawki w postaci związku macierzystego. Okres półtrwania w fazie eliminacji ospemifenu wynosi około 25-26 godzin. Całkowity klirens substancji leczniczej jest szacowany na 9,16 l/godz. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek są bardziej narażone na działanie ospemifenu (wzrost ekspozycji układowej o 20%) jednak jest to fakt uznawany za nieistotny klinicznie.