Norgestimat, Norgestimatum - Zastosowanie, działanie, opis

Norgestimat jest stosowany jako doustny środek antykoncepcyjny. Używa się go w połączeniu z etynyloestradiolem u dojrzałych płciowo kobiet w celu zapobiegania ciąży. Ponad to wskazaniem dla norgestimatu jest terapia trądziku pospolitego o umiarkowanym nasileniu wśród pacjentek powyżej 15 roku życia.

Norgestimat przyjmuje się doustnie. Tabletki z substancją leczniczą powinno zażywać się o stałej porze, popijając w razie potrzeby niewielką ilością wody.

Lek w połączeniu z etynyloestradiolem przyjmuje się w cyklach 21 dni terapii, 7 dni przerwy. Jest to czas kiedy występuje krwawienie z odstawienia. Rozpoczęcie przyjmowania leku z norgestimatem powinno mieć miejsce w 1 dniu miesiączki. Dopuszczalne jest przyjęcie leku między 2 a 5 dniem cyklu, jednak konieczna w takim wypadku będzie dodatkowa metoda antykoncepcyjna (np. prezerwatywy) przez pierwsze 7 dni terapii. 

W przypadku pominięcia dawki leku, kiedy nie przekroczono czasu 12 godzin od stałej pory zażycia, skuteczność antykoncepcyjna jest zachowana. Należy jak najszybciej zażyć brakującą dawkę, a kolejną tabletkę przyjąć zgodnie z dotychczasowym schematem zażywania. Jeśli czas 12 godzin został przekroczony, należy stosować dodatkowe metody antykoncepcyjne ze względu na zmniejszoną skuteczność antykoncepcyjną. Zaburzenia żołądkowo- jelitowe (biegunka, wymioty) w ciągu 3-4 godzin od zażycia norgestimatu są wskazaniem do przyjęcia zastępczej dawki leku.

Norgestimat nie powinien być stosowany przez kobiety po menopauzie oraz dziewczęta niedojrzałe płciowo (przed pierwszą miesiączką).

Norgestimatu nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na tę substancję leczniczą oraz pacjentki niedojrzałe płciowo (przed pierwszą miesiączką) i kobiety w ciąży.

Lek jest przeciwwskazany dla pacjentek cierpiących na żylną chorobę zakrzepowo- zatorową oraz tętniczą chorobę zakrzepowo- zatorową. Nie można go stosować u osób z grupy zwiększonego ryzyka tych chorób, szczególnie gdy występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie.

Norgestimat w połączeniu z etynyloestradiolem jest przeciwwskazany po przebyciu poważnych zabiegów chirurgicznych, które wiążą się z unieruchomieniem pacjentki.

Leku nie można stosować gdy występuje krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie.

Pozostałe przeciwwskazania dla norgestimatu (w połączeniu z etylynoestradiolem) to:

• nowotwór piersi, endometrium i pozostałe nowotwory estrogenozależne;
• zapalenie trzustki;
• choroby wątroby o charakterze ostrym i przewlekłym (nowotwory wątroby, gruczolaki wątroby, zapalenie wątroby, marskość wątroby);
• okres 6 tygodni po porodzie (jeśli matka karmi piersią);
• wiek pacjentki powyżej 35 lat połączony z wypalaniem minimum 15 papierosów na dobę;
• powikłana choroba zastawek mięśnia sercowego.

Skuteczność tabletek antykoncepcyjnych zawierających norgestimat jest zmniejszona u pacjentek ważących 90 kg lub więcej.

Należy zachować ostrożność podczas terapii norgestimatem u kobiet obarczonych predyspozycjami rodzinnymi w kierunku hipertrójglicerydemii oraz u których wykryto podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi. Takie połączenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

Przyjmowanie leków z norgestimatem może w rzadkich przypadkach powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. U pacjentek predysponowanych należy regularnie badać ciśnienie, a w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwnadciśnieniowe. 

Należy zachować ostrożność u pacjentek z cukrzycą, szczególnie podczas rozpoczynania terapii norgestimatem.

Badania wykazały, że norgestimat będący składnikiem doustnych środków antykoncepcyjnych w niewielkim stopniu zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów hormonozależnych (rak endometrium, jajnika, piersi). Lek zwiększa także ryzyko wystąpienia nowotworów wątroby. 

Przyjmowanie leków antykoncepcyjnych zawierających norgestimat może być przyczyną wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienia mózgu, udar). Ryzyko wzrasta wśród pacjentek otyłych (BMI>30 kg/m2), powyżej 35 roku życia. Ponad to czynnikami predysponującymi są palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze i obciążenia rodzinne w kierunku chorób układu krążenia (występowanie chorób zakrzepowo- zatorowych wśród najbliższej rodziny: rodzeństwo, rodzice).  Wymienione wyżej czynniki zwiększają także ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej. Niepokojące objawy, które mogą świadczyć o pojawieniu się zakrzepicy żył głębokich to obrzęki w obrębie nogi i stopy, ból nogi, zaczerwienienie nogi i przebarwienia na skórze w obrębie kończyny dolnej. Pojawienie się duszności, kaszlu, krwioplucia i silnego bólu w klatce piersiowej może być powodowane zatorem płucnym. Tabletki antykoncepcyjne zawierające norgestimat zwiększają ryzyko zatorowości płucnej. 

Przyjmowanie norgestimatu może nasilać migreny i zwiększać częstotliwość napadów migrenowych. 

W przypadku stosowania przez pacjentki leków indukujących (pobudzających) enzymy mikrosomalne w sposób długoterminowy, zaleca się inne niż hormonalne metody antykoncepcji (metody mechaniczne). Do leków tych zaliczamy: barbiturany, bozentan, karbamazepinę, fenytoinę, prymidon, ryfampicynę, rytonawir, newirapinę, efawirenz, felbamat, gryzeofulwinę,  okskarbazepinę, topiramat.

Przeciwwskazane jest jednoczesne przyjmowanie leków z norgestimatem oraz prowadzenie schematu leczenia ombitaswirem, parytaprewirem, rytonawirem bądź dazabuwirem (leki przeciwretrowirusowe) w połączeniu z rybawiryną lub bez rybawiryny.

Nie należy stosować jednocześnie norgestimatu i preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum.

Norgestimat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Alkohol nasila przemiany metaboliczne norgestimatu, co może skutkować zmniejszeniem efektywności terapeutycznej leku.

Norgestimat nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea oraz dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum nasilają przemiany metaboliczne norgestimatu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej leku.

Miłorząb japoński Ginko biloba spowalnia metabolizm leku.

Norgestimat przyspiesza przemiany metaboliczne marihuany medycznej.

Przyjmowanie norgestimatu może wpłynąć na wyniki badań diagnostycznych wątroby oraz tarczycy. Lek zmienia parametry opisujące krzepnięcie krwi i procesy fibrynolizy. Terapia norgestimatem wpływa na stężenie białek nośnikowych w osoczu krwi oraz może zmieniać profil lipidowy pacjentek.

Lek w połączeniu z promieniowaniem UV może powodować przebarwienia skórne tzw. ostudę. 

Norgestimat jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem przyjmowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych zawierających norgestimat należy wykluczyć ciążę. 

Norgestimat i jego metabolity mogą przenikać do mleka kobiet karmiących piersią oraz zmniejszać ilość wytwarzanego mleka. Ze względu na połączenie z etynyloestradiolem w dwuskładnikowych tabletkach antykoncepcyjnych, jest on przeciwwskazany w czasie pierwszych 6 tygodni po porodzie (jeśli kobieta karmi piersią).

Badania wpływu norgestimatu na płodność przeprowadzone z udziałem zwierząt laboratoryjnych wykazały wzrost ilości resorpcji płodów oraz trudności w zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej. Norgestimat skutecznie hamował płodność zwierząt powodując spadek liczebności miotów.

Objawami przedawkowania norgestimatu mogą być zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak nudności i wymioty oraz krwawienia z dróg rodnych.

Norgestimat jest składnikiem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które zapobiegają ciąży poprzez zahamowanie owulacji. Dodatkowo lek powoduje zmiany gęstości śluzu szyjkowego oraz  wpływa na właściwości motoryczne jajowodów. Norgestimat zmniejsza grubość endometrium. Zahamowanie owulacji przez norgestimat wynika ze zmniejszenia stężenia gonadotropin: hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) we krwi. FSH oraz LH są uwalniane przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej pod wpływem gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone,  GnRH). Norgestimat hamuje pulsacyjne uwalnianie gonadoliberyny z podwzgórza, przez co zmniejsza się wydzielanie gonadotropin FSH i LH.

W przypadku trądziku pospolitego norgestimat działa poprzez zmniejszenie stężenia wolnego testosteronu we krwi.

Norgestimat jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w surowicy krwi pojawia się po 30-120 minutach od podania.

Metabolity norgestimatu wiążą się z białkami osocza w dużym stopniu, powyżej 97%. Norelgestromin ulega wiązaniu z albuminami osocza, natomiast norgestrel łączy się z białkami wiążącymi hormony płciowe SHBG (sex hormone binding globulin).

Norgestimat ulega przemianom metabolicznym do aktywnych farmakologicznie metabolitów: norgestrelu i norelgestrominu. Metabolizm leku zachodzi w jelitach i wątrobie. Podczas efektu pierwszego przejścia lek ulega szybkiej reakcji deacetylacji. Tworzy się związek 17-deacetylorgestimat, który ulega dalszym przemianom za pośrednictwem układu izoenzymów CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C9 do norgestrelu. Norgestrel ulega dalszym reakcjom utleniania i hydroksylacji, a także sprzęgania z kwasem glukuronowym za pośrednictwem  enzymu UDP-glukuronylotransferazy. 

Norgestimat ulega eliminacji z organizmu w postaci metabolitów. Przez nerki wraz z moczem wydalane jest około 45-49% dawki,  z kałem (16-49%). Okres półtrwania 7-dezacetylonorgestimatu (produkt deacetylacji leku) waha się w granicach 12-30 godzin. T_1/2 dla norgestrelu wynosi 45 godzin, natomiast dla norelgestrominu 24,9 godziny.