Atazanawir, Atazanavirum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o atazanawir
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2003
- Substancje aktywne
-
atazanawir, siarczan atazanawiru
- Działanie atazanawiru
-
przeciwwirusowe
- Postacie atazanawiru
-
kapsułki twarde, proszek do sporządzania roztworu, tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Choroby zakaźne i pasożytnicze
- Rys historyczny atazanawiru
-
US Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła atazanawir na czerwiec 2003. Jest to inhibitorem proteaz, który jako jeden z pierwszych, można stosowania raz dziennie. Sprzedawany pod nazwą handlową REYATAZ Bristol Myers, (dawniej znany jako BMS-232632).
- Wzór sumaryczny atazanawiru
-
C38H52N6O7
Spis treści
- Wskazania do stosowania atazanawiru
- Dawkowanie atazanawiru
- Przeciwskazania do stosowania atazanawiru
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania atazanawiru
- Przeciwwskazania atazanawiru do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje atazanawiru z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje atazanawiru z pożywieniem
- Interakcje atazanawiru z alkoholem
- Wpływ atazanawiru na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ atazanawiru na ciążę
- Wpływ atazanawiru na laktację
- Wpływ atazanawiru na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania atazanawiru
- Mechanizm działania atazanawiru
- Wchłanianie atazanawiru
- Dystrybucja atazanawiru
- Metabolizm atazanawiru
- Wydalanie atazanawiru
Wskazania do stosowania atazanawiru
Atazanawir jest zaliczany do leków przeciwretrowirusowych – inhibitorów proteazy (PI). Substancję stosuje się do kontroli zakażenia HIV-1 – lek zmniejsza zdolność wirusa do namnażania się.
Azatanawir stosowany jest w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, a także w profilaktyce zakażenia wirusem HIV-1 u osób narażonych na zakaźne płyny ustrojowe osób chorych. Substancja jest stosowana u dzieci powyżej 6 lat i dorosłych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.
Dawkowanie atazanawiru
Dawka stosowana w leczeniu uzależniona jest od jednostki chorobowej, wieku oraz masy ciała pacjenta poddanego terapii.
Zazwyczaj dorosłym zaleca się dawkę 300 mg na dobę.
Dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała.
Substancję zaleca się podawać razem z posiłkiem i innym lekiem (rytonawirem) – ma to zapewnić optymalne działanie leku.
Niektóre stany (zaburzenia wątroby, dializy) wymagają dostosowania dawki leku.
Przeciwskazania do stosowania atazanawiru
Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na atazanawir. Leku nie można stosować w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a w połączeniu z rytonawirem, także u tych z umiarkowaną niewydolnością wątroby.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania atazanawiru
Specjalne środki ostrożności należy zachować u pacjentów obarczonych chorobami współistniejącymi. Dotyczą one pacjentów z zaburzeniami funkcjonowania wątroby ( metabolizm atazanawiru odbywa się w wątrobie), z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C oraz u których zastosowano leczenie skojarzone przeciwretrowirusowe zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń wątroby, zagrażających życiu pacjenta. U leczonych atazanawirem z przewlekłym zapaleniem wątroby należy monitorować stan kliniczny pacjenta i w momencie nasilenia choroby wątroby odstawić lek. Nie zaleca się także w tej grupie pacjentów zwiększania dawek rytonawiru powyżej 100 mg, gdyż zmienia się profil bezpieczeństwa atazanawiru, powodując hiperbilirubinemię, wydłużając odstęp PR i QT ( w przypadku leczonych z bradykardią i zaburzeniami elektrolitowymi). Stosować tylko, gdy korzyści z terapii przewyższają ryzyko.
Pacjenci cierpiący na hemofilię typu A i B powinni zostać poinformowani przed rozpoczęciem terapii atazanawirem o możliwości znacznego nasilenia krwawień ( głównie dostawowych i podskórnych). Poza tym zaobserwowano podczas leczenia atazanawirem zaburzenia gospodarki tłuszczowej i węglowodanowej. Polegające głównie na zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi pacjentów leczonych oraz wzroście masy ciała. Bardzo często w terapii atazanawirem obserwuje się występowanie hiperbilirubinemiii ( wzrost stężenia bilirubiny niezwiązanej oraz wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych), kamicy żółciowej, przewlekłej choroby nerek ( konieczny regularny monitoring czynności nerek w czasie całej terapii atazanawirem), zespół reaktywacji immunologicznej ( reakcja zapalna na śladowe ilości patogenów oportunistycznych - zapalenie siatkówki wirusem cytomegalii, zakażenia prątkami gruźlicy, zapalenie płuc, autoimmunologiczna choroba Gravesa - Basedowa, autoimmunologiczne zapalenia watroby)).
Niestety w zaawansowanym stadium choroby spowodowanej przez HIV obserwuje się przypadki martwicy kości, sztywność stawów i trudności w poruszaniu się. Natomiast pacjenci w początkowej fazie leczenia ( ok. 3 tygodnie ) narażeni są na wysypkę plamkowo - grudkową oraz rumień wielopostaciowy. W takich przypadkach zaleca się przerwanie leczenia.
Ostrożność należy zachować w terapii przeciwretrowirusowej atazanawirem u dzieci, gdyż u nich częściej występował bezobjawowy blok przedsionkowo - komorowy i wydłużenie odstępu PR ( odstęp PR to odległość między początkiem załamka P, a początkiem zespołu QRS jest czasem szerzenia się depolaryzacji z przedsionków do komór, na który składają się czas przewodzenia bodźca przez prawy przedsionek, węzeł przedsionkowo-komorowy, pęczek Hisa i jego odnogi, włókna Purkiniego, aż do komórek roboczych mięśnia sercowego).
Przeciwwskazania atazanawiru do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie atazanawiru z innymi substancjami: symwastatyną i lowastatyną, z ryfampicyną, z inhibitorem PDE5 (fosfodiesterazy typu 5), syldenafilem (możliwe tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia), z kwetiapiną, lurazydonem, alfuzosyną, astemizolem, terfenadyną, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną, beprydylem, triazolamem, midazolamem, grazoprewirem, pibrentaswirem, ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną.
Należy unikać także podczas terapii atazanawirem stosowania wyciągów z Hypericum perforatum.
Interakcje atazanawiru z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Elbaswir (Elbasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Grazoprewir (Grazoprevir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Lamiwudyna (Lamivudine) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Stawudyna (Stavudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Tenofowir (Tenofovir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Efawirenz (Efavirenz) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Newirapina (Nevirapine) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Boceprewir (Boceprevir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Kwetiapina (Quetiapine) | neuroleptyki atypowe |
Lurazydon (Lurasidone) | neuroleptyki atypowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Famotydyna (Famotidine) | antagoniści receptorów histaminowych H2 |
Omeprazol (Omeprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Alfuzosyna (Alfuzosin) | antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Lamotrygina (Lamotrigine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Irynotekan (Irinotecan) | inne leki przeciwnowotworowe |
Lidokaina (Lidocaine) | substancje znieczulające miejscowo - amidy |
Syrolimus (Sirolimus) | selektywne leki immunosupresyjne |
Takrolimus (Tacrolimus) | inhibitory kalcyneuryny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Sildenafil (Sildenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Tadalafil (Tadalafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Wardenafil (Vardenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Fluwastatyna (Fluvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Prawastatyna (Pravastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Salmeterol (Salmeterol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Buprenorfina (Buprenorphine) | substancje o działaniu agonistyczno-antagonistycznym na receptory opioidowe |
Metadon (Methadone) | agoniści receptora opioidowego |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Midazolam (Midazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Interakcje atazanawiru z pożywieniem
Dla poprawienia biodostępności atazanawiru należy stosować go w połączeniu z pokarmem. Badania prowadzone na pacjentach leczonych atazanawirem 300 mg i rytonawirem 100 mg w połączeniu z lekkostrawnym posiłkiem jednoznacznie wykazały wzrost stężenia pod krzywą AUC dla atazanawiru o 33 % oraz wzrost Cmax . Takich wzrostów nie uzyskano po podaniu z pokarmem wysokotłuszczowym oraz na czczo.
Interakcje atazanawiru z alkoholem
Alkohol spożywany w czasie terapii atazanawirem może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, głównie martwicy tkanki kostnej.
Wpływ atazanawiru na prowadzenie pojazdów
W związku z tym, iż jednym z często występujących skutków ubocznych w terapii atazanawirem są zawroty głowy, może on wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń.
Inne rodzaje interakcji
W przypadku stosowania leczenia skojarzonego atazanawiru z rytonawirem należy zapoznać się z CHPL rytonawiru, ponieważ rytonawir może powodować dominujące interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie przez cytochrom CYP3A4. Jest on silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir.
Nie należy łączyć atazanawiru z następującymi substancjami czynnymi: kwetiapiną, lurazydonem, alfuzosyną, terfenadyną, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną, beprydylem, triazolamem, alkaloidami z grupy ergotamin. W przypadku wycofania z terapii skojarzonej rytonawiru nie zaleca się łączenia z tenofowirem, boceprewirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej ( famotydyna w dawce nie wyższej niż 20 mg dobowo, atazanawir podany 2 godziny po famotydynie lub 12 godzin przed).
Stosowanie z worykonazolem powoduje wzrost stężenia atazanawiru, natomiast z flutykazonem wzrost stężenia tego drugiego. W przypadku terapii antykoncepcyjnej zawierającej etynyloestradiol jego dawka w połączeniu z atazanawirem nie może przekraczać 30 µg.
Wpływ atazanawiru na ciążę
Dotychczasowe badania przeprowadzone z atanawirem wskazują, iż nie powoduje on wad rozwojowych u dzieci kobiet ciężarnych. Substancję można zastosować jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.
Należy prowadzić obserwację kobiety w ciąży pod kątem rozwoju hiperbilirubinemii, która może skutkować żółtaczką jąder podstawy mózgu u dzieci – nie wiadomo czy lek przyczynia się do wystąpienia tego stanu.
Wpływ atazanawiru na laktację
Atazanawir wykazuje zdolność przenikania do mleka matek karmiących. Dlatego zaleca się, aby kobiety zakażone HIV zrezygnowały z karmienia piersią.
Wpływ atazanawiru na płodność
Obecnie dysponujemy badaniami na zwierzętach ( głównie szczury), które wskazują na zmianę cyklu płodności, bez wpływu na płodność i kojarzenie u szczurów otrzymujących atazanawir.
Skutki uboczne
- niestrawność
- wysypka
- wymioty
- zmęczenie
- bóle głowy
- nudności
- bóle brzucha
- żółty kolor skóry, twardówek oczu i błon śluzowych
- gorączka
- wykwity skórne
- zanik i osłabienie mięśni
- wzdęcie brzucha
- zapalenie trzustki
- zawroty głowy
- złe samopoczucie
- gazy
- żółtaczka
- kamica nerkowa
- ból stawów
- aftowe zapalenie jamy ustnej
- amnezja
- zaburzenia snu
- częstomocz
- śródmiąższowe zapalenie nerek
- zastój żółci
- neuropatia obwodowa
- Kamica żółciowa
- zapalenie pęcherzyka żółciowego
- ciężkie zapalenie wątroby
- Niezwykłe sny
- obrzęk naczynioruchowy
- depresja
- duszność
- bóle mięśniowe
- eozynofilia
- ginekomastia
- krwiomocz
- lęk
- łysienie
- astenia
- nadciśnienie tętnicze
- ból w klatce piersiowej
- omdlenia
- pokrzywka
- rumień wielopostaciowy
- senność
- splątanie
- suchość błony śluzowej jamy ustnej
- białkomocz
- świąd
- bezsenność
- miopatia
- ból nerek
- kołatania serca
- Rozszerzenie naczyń
- zaburzenia chodu
- obrzęki
- zespół Stevensa-Johnsona
- wydłużenie odstępu QT
- wyprysk
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania atazanawiru
Atazanawir podawany w dawkach dobowych wyższych niż 1200 mg na badanej grupie pacjentów wykazał znaczny wzrost bilirubiny niezwiązanej w surowicy krwi (żółtaczka). Nie odnotowano natomiast żadnych zmian w czynności wątroby.
Mechanizm działania atazanawiru
Atazanawir jest lekiem przeciwretrowirusowym z grupy proteaz (azapeptydowym inhibitorem proteazy) ludzkiego wirusa niedoboru odporności HIV-1. Substancja hamuje wybiórczo przetwarzanie wirusowych białek Gag-Pol w komórkach zakażonych, uniemożliwiając tym samym tworzenie dojrzałych wirionów i infekowaniu kolejnych komórek.
Dokładniej opisując proteaza HIV-1 jest enzymem niezbędnym do proteolitycznego rozszczepienia wirusowych prekursorów –poliprotein na poszczególne białka występujące w zakaźnym (dojrzałym) HIV-1. Atazanawir wiąże się z miejscem aktywnym proteazy i hamuje jej aktywność. To hamowanie zapobiega rozszczepianiu wirusowych poliprotein, co prowadzi do utworzenia niedojrzałych (niezakaźnych) cząstek wirusa. Inhibitory proteazy są prawie zawsze stosowane w połączeniu z co najmniej dwoma innymi lekami.
Atazanawir nie działa na HIV-2.
Wchłanianie atazanawiru
Atazanawir jest stosunkowo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a Tmax wynosi około 2,5 godziny. Jednoczesne podanie atazanawiru z pokarmem zwiększa jego biodostępność i zmniejsza zmienność farmakokinetyczną. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 60-68%. Podanie z posiłkiem ubogotłuszczowym łącznie z rytonawirem znacznie poprawia jego wchłanianie ( zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego w porównaniu z podaniem na czczo).
Dystrybucja atazanawiru
Atazanawir w 86% wiąże się z białkami surowicy ludzkiej (alfa-1-kwaśna glikoproteina i albumina). Wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia.
Metabolizm atazanawiru
Atazanawir jest metabolizowany u ludzi, głównie w wątrobie. Podstawowe szlaki biotransformacji atazanawiru u ludzi to monooksygenacja i ditlenowanie. Inne pomniejsze szlaki biotransformacji atazanawiru lub jego metabolitów obejmowały glukuronidację, N-dealkilację, hydrolizę i utlenianie z odwodornieniem. Metabolizm zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 do utlenionych związków. Metabolity zostają następnie wydalone do żółci albo w postaci wolnej, albo jako glukuronidy.
Wydalanie atazanawiru
W przypadku pacjentów z zakażeniem HIV średni okres półtrwania atazanawiru w stanie stacjonarnym w odstępie między kolejnymi dawkami po podawaniu dobowej dawki 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem wynosi 12 godzin. Atazanawir w formie niezmienionej wydalany jest z moczem ( 7% podanej dawki) oraz z kałem ( 20% podanej dawki). U pacjentów obciążonych innymi chorobami parametry te mogą ulegać zmianie. Stąd w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń funkcjonowania wątroby stężenie atazanawiru we krwi pacjentów było znacznie podwyższone ( wzrost o 42% średniej wartość AUC(0-∞)). Zauważono dodatkowo 2-krotne wzrosty wartości stężeń atazanawiru u pacjentek w okresie poporodowym ( od 4-12 tygodni po porodzie). Takich wzrostów nie obserwowano u kobiet nie będących w ciąży.
Natomiast wiek, płeć oraz rasa nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne atazanawiru.