Atazanawir, Atazanavirum - Zastosowanie, działanie, opis

Atazanawir jest zaliczany do leków przeciwretrowirusowych – inhibitorów proteazy (PI). Substancję stosuje się do kontroli zakażenia HIV-1 – lek zmniejsza zdolność wirusa do namnażania się. 

Azatanawir stosowany jest w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, a także w profilaktyce zakażenia wirusem HIV-1 u osób narażonych na zakaźne płyny ustrojowe osób chorych. Substancja jest stosowana u dzieci powyżej 6 lat i dorosłych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Dawka stosowana w leczeniu uzależniona jest od jednostki chorobowej, wieku oraz masy ciała pacjenta poddanego terapii.

Zazwyczaj dorosłym zaleca się dawkę 300 mg na dobę. 
Dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała. 

Substancję zaleca się podawać razem z posiłkiem i innym lekiem (rytonawirem) – ma to zapewnić optymalne działanie leku.

Niektóre stany (zaburzenia wątroby, dializy) wymagają dostosowania dawki leku. 

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na atazanawir. Leku nie można stosować w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a w połączeniu z rytonawirem, także u tych z umiarkowaną niewydolnością wątroby. 

Specjalne środki ostrożności należy zachować u pacjentów  obarczonych chorobami współistniejącymi. Dotyczą one pacjentów z zaburzeniami funkcjonowania wątroby ( metabolizm atazanawiru odbywa się w wątrobie), z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C oraz u których zastosowano leczenie skojarzone przeciwretrowirusowe zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń wątroby, zagrażających życiu pacjenta. U leczonych atazanawirem z przewlekłym zapaleniem wątroby należy monitorować stan kliniczny pacjenta i w momencie nasilenia choroby wątroby odstawić lek.  Nie zaleca się także w tej grupie pacjentów zwiększania dawek rytonawiru powyżej 100 mg, gdyż zmienia się profil bezpieczeństwa atazanawiru, powodując hiperbilirubinemię, wydłużając odstęp PR i QT ( w przypadku leczonych z bradykardią i zaburzeniami elektrolitowymi). Stosować tylko, gdy korzyści z terapii przewyższają ryzyko.

Pacjenci cierpiący na hemofilię typu A i B powinni zostać poinformowani przed rozpoczęciem terapii atazanawirem o możliwości znacznego nasilenia krwawień ( głównie dostawowych i podskórnych). Poza tym zaobserwowano podczas leczenia atazanawirem zaburzenia gospodarki tłuszczowej i węglowodanowej. Polegające głównie na zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi pacjentów leczonych oraz wzroście masy ciała. Bardzo często w terapii atazanawirem obserwuje się występowanie hiperbilirubinemiii ( wzrost stężenia bilirubiny niezwiązanej oraz wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych), kamicy żółciowej, przewlekłej choroby nerek ( konieczny regularny monitoring czynności nerek w czasie całej terapii atazanawirem), zespół reaktywacji immunologicznej ( reakcja zapalna na śladowe ilości patogenów oportunistycznych - zapalenie siatkówki wirusem cytomegalii, zakażenia prątkami gruźlicy, zapalenie płuc, autoimmunologiczna choroba Gravesa - Basedowa, autoimmunologiczne zapalenia watroby)).

Niestety w zaawansowanym stadium choroby spowodowanej przez HIV obserwuje się przypadki martwicy kości, sztywność stawów i trudności w poruszaniu się. Natomiast pacjenci w początkowej fazie leczenia ( ok. 3 tygodnie ) narażeni są na wysypkę plamkowo - grudkową oraz rumień wielopostaciowy. W takich przypadkach zaleca się przerwanie leczenia.

Ostrożność należy zachować w terapii przeciwretrowirusowej atazanawirem u dzieci, gdyż u nich częściej występował bezobjawowy blok przedsionkowo - komorowy i wydłużenie odstępu PR ( odstęp PR to odległość między początkiem załamka P, a początkiem zespołu QRS jest  czasem szerzenia się depolaryzacji z przedsionków do komór, na który składają się czas przewodzenia bodźca przez prawy przedsionek, węzeł przedsionkowo-komorowy, pęczek Hisa i jego odnogi, włókna Purkiniego, aż do komórek roboczych mięśnia sercowego).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie atazanawiru z innymi substancjami: symwastatyną i lowastatyną, z ryfampicyną, z inhibitorem PDE5 (fosfodiesterazy typu 5), syldenafilem (możliwe  tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia), z kwetiapiną, lurazydonem, alfuzosyną, astemizolem, terfenadyną, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną, beprydylem, triazolamem, midazolamem, grazoprewirem, pibrentaswirem, ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną. 

Należy unikać także podczas terapii atazanawirem stosowania wyciągów z Hypericum perforatum.

Zwiększenie ryzyka wystąpienia nadmiernej aktywności AlAT oraz wzrost stężenia grazoprewiru w osoczu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Elbaswir (Elbasvir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV
Grazoprewir (Grazoprevir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Wzrost stężenia bilirubiny niezwiązanej we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV

Brak istotnych zmian farmakokinetyki wybranych leków w stosowaniu z atazanawirem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lamiwudyna (Lamivudine)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Zmniejszenie stężenia atazanawiru we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Stawudyna (Stavudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Wskazane monitorowanie czynności nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tenofowir (Tenofovir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Jednoczesne stosowane wymienionych substancji nie jest zalecane w terapii atazanawirem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Efawirenz (Efavirenz)	nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Newirapina (Nevirapine)	nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowej atazanawiru.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Boceprewir (Boceprevir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Wzrost stężenia wyżej wymienionych substancji w surowicy krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Zmniejszenie skuteczności terapeutycznej atazanawiru i jego stężenia we krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Wzrost toksyczności wymienionych substancji.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Lurazydon (Lurasidone)	neuroleptyki atypowe

Zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru w żołądku (zmniejszenie stężenia terapeutycznego o 20 %).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Famotydyna (Famotidine)	antagoniści receptorów histaminowych H2
Omeprazol (Omeprazole)	IPP - inhibitory pompy protonowej

Wzrost stężenia terapeutycznego wymienionych substancji.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Alfuzosyna (Alfuzosin)	antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Zmniejszenie stężenia wskazanych substancji w osoczu krwi oraz zmniejszenie ekspozycji na atazanawir.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Lamotrygina (Lamotrigine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Wzrost toksycznego działania wyżej wymienionych substancji w połączeniu z atazanawirem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Irynotekan (Irinotecan)	inne leki przeciwnowotworowe
Lidokaina (Lidocaine)	substancje znieczulające miejscowo - amidy
Syrolimus (Sirolimus)	selektywne leki immunosupresyjne
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny

Wydłużenie odstępu PR stąd koniecznie należy obniżyć dawki wskazanych substancji w połączeniu z atazanawirem oraz obserwować zapis EKG.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Diltiazem (Diltiazem)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia oraz priapizm.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sildenafil (Sildenafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Tadalafil (Tadalafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Wardenafil (Vardenafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5

Wzrost działań niepożądanych hormonów antykoncepcyjnych: dyslipidemia, trądzik, oporność na insulinę.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne

Zwiększenie stężenia wskazanych substancji w osoczu krwi i wzrost ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy ( rozpad mięśni).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atorwastatyna (Atorvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Fluwastatyna (Fluvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Prawastatyna (Pravastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Simwastatyna (Simvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA

Nasilenie wystąpienia działań niepożądanych salmeterolu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Salmeterol (Salmeterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

W terapii skojarzonej z atazanawirem konieczne jest obniżenie dawek dobowych wskazanych substancji oraz monitorowanie funkcji poznawczych i sedacyjnego działania.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Buprenorfina (Buprenorphine)	substancje o działaniu agonistyczno-antagonistycznym na receptory opioidowe
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego

Zwiększenie stężenia w osoczu oraz ryzyko wystąpienia depresji układu oddechowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Midazolam (Midazolam)	BZD - benzodiazepiny

Dla poprawienia biodostępności atazanawiru należy stosować go w połączeniu z pokarmem. Badania prowadzone na pacjentach leczonych atazanawirem 300 mg i rytonawirem 100 mg w połączeniu z lekkostrawnym posiłkiem jednoznacznie wykazały wzrost stężenia pod krzywą AUC dla atazanawiru o 33 % oraz wzrost C_max . Takich wzrostów nie uzyskano po podaniu z pokarmem wysokotłuszczowym oraz na czczo.

Alkohol spożywany w czasie terapii atazanawirem może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, głównie martwicy tkanki kostnej.

W związku z tym, iż jednym z często występujących skutków ubocznych w terapii atazanawirem są zawroty głowy, może on wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń.

W przypadku stosowania leczenia skojarzonego atazanawiru z rytonawirem należy zapoznać się z CHPL rytonawiru, ponieważ rytonawir może powodować dominujące interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie przez cytochrom CYP3A4. Jest on silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir.

Nie należy łączyć atazanawiru z następującymi substancjami czynnymi: kwetiapiną, lurazydonem, alfuzosyną, terfenadyną, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną, beprydylem, triazolamem, alkaloidami z grupy ergotamin. W przypadku wycofania z terapii skojarzonej rytonawiru nie zaleca się łączenia z tenofowirem, boceprewirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej ( famotydyna w dawce nie wyższej niż 20 mg dobowo, atazanawir podany 2 godziny po famotydynie lub 12 godzin przed). 

Stosowanie z worykonazolem powoduje wzrost stężenia atazanawiru, natomiast z flutykazonem wzrost stężenia tego drugiego. W przypadku terapii antykoncepcyjnej zawierającej etynyloestradiol jego dawka w połączeniu z atazanawirem nie może przekraczać 30 µg.

Dotychczasowe badania przeprowadzone z atanawirem wskazują, iż nie powoduje on wad rozwojowych u dzieci kobiet ciężarnych. Substancję można zastosować jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. 

Należy prowadzić obserwację kobiety w ciąży pod kątem rozwoju hiperbilirubinemii, która może skutkować żółtaczką jąder podstawy mózgu u dzieci – nie wiadomo czy lek przyczynia się do wystąpienia tego stanu. 

Atazanawir wykazuje zdolność przenikania do mleka matek karmiących. Dlatego zaleca się, aby kobiety zakażone HIV zrezygnowały z karmienia piersią.

Obecnie dysponujemy badaniami na zwierzętach ( głównie szczury), które wskazują na zmianę cyklu płodności, bez wpływu na płodność i kojarzenie u szczurów otrzymujących atazanawir.

Atazanawir  podawany w dawkach dobowych wyższych niż 1200 mg na badanej grupie pacjentów wykazał znaczny wzrost bilirubiny niezwiązanej w surowicy krwi (żółtaczka). Nie odnotowano natomiast żadnych zmian w czynności wątroby. 

Atazanawir jest lekiem przeciwretrowirusowym z grupy proteaz (azapeptydowym inhibitorem proteazy) ludzkiego wirusa niedoboru odporności HIV-1. Substancja hamuje wybiórczo przetwarzanie wirusowych białek Gag-Pol w komórkach zakażonych, uniemożliwiając tym samym tworzenie dojrzałych wirionów i infekowaniu kolejnych komórek. 

Dokładniej opisując proteaza HIV-1 jest enzymem niezbędnym do proteolitycznego rozszczepienia wirusowych prekursorów  –poliprotein na poszczególne białka występujące w zakaźnym (dojrzałym) HIV-1. Atazanawir wiąże się z miejscem aktywnym proteazy i hamuje jej aktywność. To hamowanie zapobiega rozszczepianiu wirusowych poliprotein, co prowadzi do utworzenia niedojrzałych (niezakaźnych) cząstek wirusa. Inhibitory proteazy są prawie zawsze stosowane w połączeniu z co najmniej dwoma innymi lekami. 

 Atazanawir nie działa na HIV-2.

 Atazanawir jest stosunkowo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a T_max wynosi około 2,5 godziny. Jednoczesne podanie atazanawiru z pokarmem zwiększa jego biodostępność i zmniejsza zmienność farmakokinetyczną. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 60-68%. Podanie z posiłkiem ubogotłuszczowym łącznie z rytonawirem znacznie poprawia jego wchłanianie ( zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego w porównaniu z podaniem na czczo).

Atazanawir w 86% wiąże się z białkami surowicy ludzkiej (alfa-1-kwaśna glikoproteina i albumina). Wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia.

Atazanawir jest  metabolizowany u ludzi, głównie w wątrobie. Podstawowe szlaki biotransformacji atazanawiru u ludzi to monooksygenacja i ditlenowanie. Inne pomniejsze szlaki biotransformacji atazanawiru lub jego metabolitów obejmowały glukuronidację, N-dealkilację, hydrolizę i utlenianie z odwodornieniem. Metabolizm zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 do utlenionych związków. Metabolity zostają następnie wydalone do żółci albo w postaci wolnej, albo jako glukuronidy.

W przypadku pacjentów z zakażeniem HIV średni okres półtrwania atazanawiru w stanie stacjonarnym w odstępie między kolejnymi dawkami po podawaniu dobowej dawki 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem wynosi 12 godzin. Atazanawir w formie niezmienionej wydalany jest z moczem ( 7% podanej dawki) oraz z kałem ( 20% podanej dawki). U pacjentów obciążonych innymi chorobami parametry te mogą ulegać zmianie. Stąd w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń funkcjonowania wątroby stężenie atazanawiru we krwi pacjentów było znacznie podwyższone ( wzrost o 42% średniej wartość AUC(0-∞)). Zauważono dodatkowo 2-krotne wzrosty wartości stężeń atazanawiru u pacjentek w okresie poporodowym ( od 4-12 tygodni po porodzie). Takich wzrostów nie obserwowano u kobiet nie będących w ciąży.

Natomiast wiek, płeć oraz rasa nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne atazanawiru.