Oksaliplatyna, Oxaliplatinum - Zastosowanie, działanie, opis

Oksaliplatyna jest stosowana w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym w leczeniu wspomagającym raka okrężnicy w III stadium po całkowitej resekcji pierwotnego guza oraz w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami.

Oksaliplatyna podawana jest dożylnie w dawce 85 mg/m² p.c. przez 6 miesięcy ( w dwunastu cyklach). Najwyższe stężenie stosowane w praktyce klinicznej u pacjentów wynosi 0,7 mg/ml, głównie w połączeniu z 5-fluorouracylem.

Dawki podawanej oksaliplatyny mogą ulegać zmianom w zależności od jednostki chorobowej pacjenta, gdzie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek oksaliplatyna jest przeciwwskazana w stosowaniu, natomiast w lekkiej niewydolności nerek nie ulegają zmianie. Nie zaleca się także podawania oksaliplatyny u dzieci i młodzieży. U pacjentów obciążonych chorobami wątroby i w podeszłym wieku dawki także nie ulegają zmniejszeniu.

Przeciwwskazaniem do stosowania oksaliplatyny jest ciężka niewydolność nerek, karmienie piersią, mielosupresja ( zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego ), obwodowa neuropatia czuciowa, a także nadwrażliwość na substancję czynną.

Oksaliplatynę należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek, z nadwrażliwością na związki zawierające platynę w wywiadzie, przyjmujących inne leki o wysokiej neurotoksyczności, neuropatią obwodową. U pacjentów przyjmujących oksaliplatynę odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). RPLS jest rzadką, odwracalną, szybko postępującą chorobą neurologiczną, w której możemy spodziewać się u pacjentów napadów drgawkowych, nadciśnienia tętniczego, bólów głowy, splątania, utraty wzroku.

Ostrożność, a nawet przerwanie terapii oksaliplatyną należy zastosować także w przypadku zaobserwowania następujących objawów niepożądanych:

• kaszlu bez odkrztuszania, duszności, trzeszczenia w płucach lub nacieków płucnych widocznych w badaniu RTG;
• nagłego zmniejszenia poziomu hemoglobiny, zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH);
• wydłużenia odstępu QT ( zwiększenie ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca);
• owrzodzenia błony śluzowej żołądka i jelit (łącznie z perforacją błony żołądka i jelit oraz krwawieniem).

Oksaliplatyny nie należy stosować u kobiet w ciąży i karmiących.

W chwili obecnej nie dysponujemy badaniami określającymi wpływ oksaliplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów. Wiadomo natomiast, iż istnieje wiele działań niepożądanych w czasie terapii oksaliplatyną, które to mogą tę zdolność w znaczny sposób upośledzać. Należą do nich: zawroty głowy, nudności i wymioty, a także inne objawy neurologiczne wpływające na chód i utrzymanie równowagi, co może wpływać na wykonywanie tych czynności. Pacjent powinien zostać poinformowany o możliwości wystąpienia tego typu zaburzeń.

Obecne badania nie dostarczają nam żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W trakcie leczenia i 4 miesiące po, kobiety powinny stosować antykoncepcje. 

Karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie terapii oksaliplatyną. Nie dysponujemy badaniami na temat przenikania oksaliplatyny do mleka kobiecego.

Na podstawie obecnych badań wiadomo, iż oksaliplatyna może powodować nieodwracalną niepłodność, dlatego ważne jest, aby poinformować pacjenta planującego ojcostwo o możliwości oddania nasienia przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej. Zarówno mężczyźni jak i kobiety w wieku rozrodczym poddani terapii oksaliplatyną powinni stosować środki zapobiegające zapłodnieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano jej działanie mutagenne i klastogenne oraz toksyczność wobec zarodków i płodów szczurów.

Podanie dożylne skutki uboczne wg częstotliwości występowania:

• bardzo często - niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość leukopenia, zakażenia pasożytnicze, reakcja alergiczna, jadłowstręt, hiperglikemia, hipokaliemia, hipernatremia, obwodowa neuropatia czuciowa,  bóle głowy,  zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, biegunka, nudności wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, zaparcia, gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, osłabienie, ból w miejscu podania, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności LDH, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała;
• często - zapalenie błony śluzowej nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica neutropeniczna,  zawroty głowy, zapalenie nerwów ruchowych, odczyn oponowy,  zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia,  krwotok, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, czkawka, zatorowość płucna,  niestrawność, refluks żołądkowo - przełykowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, wysypka rumieniowata, wysypka, nadmierne pocenie się, zaburzenia paznokci, krwiomocz, olesne lub trudne oddawanie moczu, nieprawidłowa częstość mikcji;
• niezbyt często - posocznica, kwasica metaboliczna, nerwowość, ototoksyczność, niedrożność jelit;
• rzadko - RPLS, dyzartria, przemijające zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego,  śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki.

W przypadku przedawkowania oksaliplatyny obserwuję się znaczne zaostrzenie działań niepożądanych u pacjenta.

Oksaliplatyna należy do grupy leków przeciwnowotworowych o działaniu alkilującym. Oksaliplatyna ulega nieenzymatycznej konwersji do aktywnych pochodnych (po aktywacji oksaliplatyna wiąże się preferencyjnie z ugrupowaniami guaniny i cytozyny DNA, prowadząc do sieciowania DNA, hamując w ten sposób syntezę i transkrypcję DNA). Leki alkilujące hamują zdolność DNA do replikacji, mają zdolność do przyłączania rodników alkilowych do DNA, RNA, enzymów i hormonów o strukturze peptydu, prowadząc do  zaburzenia syntezy białek i aktywnych enzymów. Związki platyny biorą czynny udział w tworzeniu  połączenia między nićmi spirali DNA, które prawdopodobnie prowadzą do apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki). 

Biodostępność oksaliplatyny jest całkowita po podaniu dożylnym. Po podaniu pojedynczej, dwugodzinnej infuzji dożylnej oksaliplatyny w dawce 85 mg / m² p.c. maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 0,814 mcg / ml.

Podczas 2 godzinnej infuzji oksaliplatyny wykazano, iż 15 % podanej platyny obecne było w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85 % uległo szybkiej dystrybucji do tkanek albo w procesie eliminacji zostało wydalone się z moczem. Wiązanie platyny (czynnego metabolitu) z białkami ( głównie z albuminami i gamma-globulinami) osocza jest nieodwracalne i przekracza 90%. Oksaliplatyna wykazuje także zdolność do nieodwracalnego wiązania z erytrocytami krwi. Okres półtrwania leku wynosi 38 - 47 godzin. Lek nie ulega gromadzeniu mimo wielokrotnego podania.

Oksaliplatyna ulega przekształceniu do aktywnych pochodnych w wyniku nieenzymatycznej konwersji w roztworach fizjologicznych.  Dzięki temu wytwarza się kilka przejściowych, reaktywnych form (monoaquo i diaquo DACH), które kowalencyjnie wiążą się z makrocząsteczkami. Nie znaleziono dowodów na metabolizm, w którym pośredniczy cytochrom P450.

W układzie krążenia pacjentów poddanych terapii wykryto kilka cytotoksycznych produktów biotransformacji.

Główną drogą eliminacji platyny są nerki. Platyna jest wydalana z moczem. Po upływie 5 dni od podania infuzji wydalona ilość platyny stanowiła 54 % całkowitej dawki , natomiast z kałem tylko 2 %.