Natalizumab, Natalizumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym o właściwościach immunosupresyjnych, stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego u pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią choroby o ciężkim przebiegu oraz w przypadku braku powodzenia terapeutycznego przy podawaniu innych leków modyfikujących przebieg choroby. Związek podaje się również w przypadku nasilenia choroby Leśniowskiego-Crohna pacjentom, którzy przestali odpowiadać na leczenie substancjami będącymi inhibitorami TNF.

Lek podaje się drogą dożylną, w infuzji trwającej około godziny. Leczenie związkiem powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską, w miejscu z dostępem do technik obrazowania metodą rezonansu magnetycznego oraz środkami stosowanymi w przypadku wystąpienia nadwrażliwości. Kontynuacja leczenia powinna być rozważona w grupie osób, u których korzyści zdrowotne po zastosowaniu leku nie trwały dłużej niż 6 miesięcy.

Przed zastosowaniem cząsteczki należy potwierdzić brak upośledzenia funkcjonowania układu odpornościowego. 

W przypadku trwania leczenia dłużej niż przez okres 2 lat, trzeba poinformować osoby przyjmujące związek, że czas trwania terapii natalizumabem stanowi czynnik ryzyka pojawienia się postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.

Przeciwwskazaniem do podawania leku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Ponadto natalizumabu nie należy podawać osobom z występującą postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią czy pacjentom z obniżoną odpornością narażonych na zakażenia oportunistyczne oraz z aktywnymi chorobami nowotworowymi (za wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry).

Terapia natalizumabem jest związana z ryzykiem pojawienia się postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, spowodowanej zakażeniem się wirusem JC, które może doprowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu. Podczas leczenia należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów ewentualnego zakażenia (np. zespołu móżdżkowego). Ryzyko zachorowania na infekcję spowodowaną wirusem JC, jest szczególnie wysokie jeśli związek stosowany jest dłużej niż dwa lata oraz gdy pacjentowi podawano leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem leczenia natalizumambem, a także jeśli osoba posiada przeciwciała anty-JCV.

Wszyści pacjenci przed rozpoczęciem leczenia związkiem powinni być poinformowani o stosunku korzyści do ryzyka wynikającego z terapii oraz możliwości pojawienia się postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.

Przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem, jak również w jego trakcie (na wypadek pojawienia się zakażenia podczas terapii) wszyscy pacjenci powinni być zbadania na obecność przeciwciał anty-JCV. Osoby przyjmujące substancje immunosupresyjne, u których wynik testu był negatywny powinny mieć powtarzane powyższe badanie co 6 miesięcy. Zaś pacjentom z wynikiem negatywnym, które nie przeszły leczenia immunosupresyjnego zaleca się wykonywanie testu również co pół roku, ale po dwóch latach leczenia natalizumabem.

Test na przeciwciała JCV nie mogą być wykonywane metodą ELISA. Plazmafereza, jak również podawanie immunoglobin, mogą wpływać na wynik oznaczeń na anty-JCV. Nie należy przeprowadzać badań na przeciwciała wirusa w okresie krótszym niż dwa tygodnie od przeprowadzonej plazmaferezy oraz 6 miesięcy od podania immunoglobin.

Podawanie natalizumabu u pacjentów z przeciwciałami anty-JCV co 6 tygodni, w istotny statystycznie sposób obniżało ryzyko wystąpienia ogniskowej postępującej leukoencefalopatii. Jednakże obecnie, brakuje badań określających skuteczność terapii prowadzonej w powyższym schemacie dawkowania, nie określono również stosunku korzyści do ryzyka towarzyszącemu podawania leku w większych odstępach czasowych.

Przed rozpoczęciem terapii natalizumabem, należy wykonać rezonans magnetyczny (w okresie nie późniejszym niż 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki), badanie to powinno być również wykonywane wielokrotnie w trakcie całego cyklu leczenia związkiem. Podczas podawania natalizumabu rezonans magnetyczny powinien być wykonywany przynajmniej raz w roku. U osób, które mają wyższe ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej encefalopatii zaleca się przeprowadzanie badania częściej, co 3, 6 miesięcy.

Należy zachować ostrożność zastępując wcześniejsze leczenie substancjami immunosupresyjnymi o właściwościach modyfikujących choroby zapalne, natalizumabem, nie przeprowadzono badań określających bezpieczeństwo takiego postępowania terapeutycznego.

Jeżeli w ciągu terapii u pacjentów pojawią się jakiekolwiek objawy neurologiczne lub uzyska się zmiany obrazowe po wykonaniu MRI, zawsze należy brać pod uwagę ryzyko pojawienia się postępującej, wieloogniskowej leukoencefalopatii.

W razie podejrzenia wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii bądź neuropatii komórek ziarnistych spowodowanych przez JC wirusa, leczenie natalizumabem powinno być przerwane do momentu wykluczenia wystąpienia powyższych ciężkich działań niepożądanych. Jeśli okaże się, że u pacjenta pojawiły się objawy zakażenia wirusem JC, leczenie związkiem należy przerwać na stałe. 

U niektórych osób stosujących natalizumab, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia wystąpiła po zakończeniu podawania leku, dlatego do pół roku od zakończenia terapii wszyscy pacjenci powinni być wnikliwie monitorowania przez personel medyczny, a także przez swoich opiekunów.

Osoby, które rozwinęły postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, w trakcie leczenia natalizumabem, doświadczają również zespołu IRIS-zapalnego zespołu rekonstytucji immunologicznej. Zespół ten jest  najprawdopodobniej wynikiem przywrócenia funkcjonalności układu immunologicznego u osób, które przebyły postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. ale może także doprowadzić do groźnych powikłań zdrowotnych, a nawet do zgonu pacjentów. Po pojawieniu się zespołu IRIS, należy jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie wyciszające reakcję zapalną w organizmie.

Stosowanie natalizumabu jest związane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się u pacjentów zakażeń oportunistycznych, które mogą prowadzić do trwałego uszczerbku na zdrowiu (np. ślepota), a nawet zgonu. Podczas podawania leku raportowano występowanie zakażeń wirusowych z grupy herpeswirusów, wywołujących ospę-półpasiec,  opryszczkowe zapalenie mózgu oraz opon mózgowych, jak również zakażenie wirusowe siatkówki. Na zakażenia oportunistyczne podczas leczenia bardziej narażone są osoby z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z obniżoną odpornością. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem podmiotowych oraz przedmiotowych objawów zakażeń oportunistycznych, a terapia natalizumambem powinna zostać przerwana do czasu wykluczenia obecności chorób zakaźnych, jeśli natomiast okaże się, że pacjent jest zakażony, leczenie związkiem należy przerwać na stałe.

W trakcie podania leku, mogą pojawić się ciężkie reakcje nadwrażliwości, również o przebiegu ogólnoustrojowym. Ryzyko wystąpienia tych reakcji zwiększa się przy podaniu pierwszych dawek leku, ale mogą one  także pojawić się w każdym okresie podawania natalizumabu. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia powyższego działania niepożądanego przez godzinę od zakończenia infuzji. W razie pojawienia się nadwrażliwości na lek, trzeba jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie. 

Bezpieczeństwo stosowania natalizumabu łącznie z lekami przeciwnowotworowymi oraz immunosupresyjnymi nie zostało ustalone. Po wcześniejszym leczeniu immunosupresyjnym, należy oszacować stan układu immunologicznego (wykonać również pełną morfologię krwi, w celu  wykluczenia cytopenii) oraz zapoznać się z farmakokinetyką wcześniej zastosowanych leków, aby nie dopuścić do nadmiernego upośledzenia układu odpornościowego.

Jednoczesne podawanie leków immunosupresyjnych oraz przeciwnowotworowych zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia się zakażeń oportunistycznych.

Krótkotrwałe podawanie kortykosteroidów nie zwiększało wystąpienia zakażeń oportunistycznych podczas stosowania natalizumabu.

W trakcie terapii związkiem mogą wystąpić przeciwciała przeciwko natalizumabowi. Jeśli dodatni wynik na przeciwciała utrzyma się po 6 tygodniach od wykonania poprzedniego testu, podanie leku powinno zostać przerwane. U pacjentów z przeciwciałami skuteczność leczenia jest znacznie zmniejszono, występuje również zwiększone ryzyko pojawienia się reakcji nadwrażliwości. Synteza przeciwciał jest bardziej prawdopodobna u osób, u których leczenie związkiem było przerwane po jego krótkotrwałym podawaniu, dlatego tej grupie pacjentów przed infuzją kolejnej dawki substancji, należy bezwzględnie zbadać poziom przeciwciał (również ponownie po 6 tygodniach).

Podczas terapii związkiem obserwowano zaburzenia wątroby w tym także ciężkie uszkodzenia tego narządu, które pojawiały się nawet po podaniu pierwszej dawki lub po wznowieniu leczenia. Ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę utrzymuje się przez cały okres terapii natalizumabem. Należy stale kontrolować parametry wątrobowe oraz obserwować pacjentów pod kątem objawów hepatotoksyczności leku (wymiotów, żółtaczki), w przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby leczenia natalizumaabem powinno być przerwane.

Należy pamiętać, że po przerwaniu leczenia działanie związku utrzymuje się jeszcze do około 3 miesięcy od podania ostatniej dawki. Podawanie w tym okresie leków immunosupresyjnych stanowi w istocie łączne ich podawanie z natalizumabem. 

Pacjenci, którzy zakończyli leczenie interferonem-beta lub octanem glatirameru, mogą od razu rozpocząć terapię natalizumabem, pod warunkiem, że nie doświadczyli istotnych zaburzeń ze strony układu immunologicznego (np. neutropenii, limfopenii).

Przed rozpoczęciem leczenia substancją, jeśli pacjentowi podawano wcześniej fingolimod, należy odczekać przez okres około 2 miesięcy, tak aby liczba limfocytów unormowała się.

Jeśli pacjent wcześniej przyjmował alemtuzumab, nie zaleca się rozpoczynania terapii natalizumabem, ze względu na długi i nieznany czas półtrwania alemtuzumabu oraz potencjalnego nasilenia się działania na układ immunologiczny.

Teriflunomid ulega wolnej eliminacji z organizmu, okres półtrwania wynosi około 2 lat, w przypadku przeprowadzenia procedury zwiększającej klirens leku około 3,5 miesiąca. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w trakcie zmiany leczenia na natalizumab, istnieje ryzyko toksycznego wpływu na układ odpornościowy.

Związku nie można podawać w połączeniu z innymi substancjami  o aktywności modyfikującej przebieg choroby

Niektóre działania niepożądane pojawiające się w trakcie stosowania leku (zawroty głowy) mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn mechanicznych.

Podawanie  szczepionek oraz toksoidów podczas stosowania natalizumabu nie jest zalecane, może doprowadzić do zmniejszonej odpowiedzi układu immunologicznego i osłabienia ich skuteczności. Ponadto podanie żywych szczepionek wiąże się z ryzykiem wywołania infekcji drobnoustrojami zawartymi w szczepionce.

Natalizumab podawany zwierzętom wywoływał silny efekt toksyczny na układ immunologiczny oraz krwiotwórczy. Z badań prospektywnych badań obejmujących kobiety przyjmujące związek w okresie ciąży, wynika, że lek nie wpływa szkodliwie na rozwój zarodka/płodu. Wykazano jednak, że natalizumab może powodować łagodną, przejściową małopłytkowość oraz niedokrwistość u noworodków, których matki przyjmowały związek w trzecim trymestrze ciąży. Po narodzinach dziecka należy je monitorować pod kątem wystąpienia powyższych działań niepożądanych.

Dopuszcza się podawanie substancji w okresie ciąży jeśli korzyści z terapii dla matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla zarodka/płodu.

Decyzję o stosowaniu natalizumabu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Natalizumab przenika do mleka ludzkiego, nie jest jednak znany wpływ związku na zdrowie oseska oraz produkcje mleka. Sugeruje się, że substancja ze względu na swoją budowę, masę molekularną, wykazuje niską absorpcję doustną i wskazuje się na potencjalną kompatybilność natalizumabu z karmieniem piersią. 

Jednakże, ze względu na brak danych opisujących ryzyko zdrowotne dla dziecka, wynikające ze stosowania leku przez matkę podczas laktacji oraz ze względu na możliwość wystąpienia potencjalnie ciężkich działań niepożądanych u oseska, karmienie piersią w trakcie stosowania natalizumabu jest obecnie przeciwwskazane.

W trakcie podawania dużo wyższych dawek natalizumabu niż tych stosowanych u ludzi zaobserwowano obniżenie płodności u samic świnek morskich. Jednakże jest mało prawdopodobne aby związek wpływał negatywnie na płodność u ludzi.

Podczas terapii natalizumabem podawanym parenteralnie mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• bardzo często: zakażenia dróg moczowych, stany zapalne błony śluzowej nosa i gardła, zmęczenie, ból oraz zawroty głowy, bóle stawów oraz nudności;
• często: pokrzywka, wymioty, dreszcze oraz gorączka;
• niezbyt często: reakcje nadwrażliwości oraz postępowa wieloogniskowa leukoencefalopatia;
• częstość nieznana: hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenia wątroby, anemia, niedokrwistość hemolityczna, leukocytoza.

Natalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym o działaniu immunosupresyjnym podawanym w stwardnieniu rozsianym oraz chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Mechanizm działania substancji opiera się na wiązaniu się oraz blokowaniu α4-podjednostki integryn α4β1 oraz α4β7, które znajdują się na wszystkich grupach leukocytów (za wyjątkiem neutrofilów) zaś receptory dla integryn występują  na komórkach śródbłonka naczyń. Blokada podjednostki w glikoproteinie integrynowej inaktywuje migrację leukocytów przez śródbłonek naczyniowy (również przez barierę krew-mózg) do procesów zapalnym w organizmie, również tych indukujących demielinizację komórek nerwowych w przebiegu stwardnienia rozsianego.

Najprawdopodobniej związek ulega opsonizacji przez komórki układu fagocytarnego.

Klirens związku wzrasta (nieproporcjonalnie) wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów. Zwiększone wydalanie leku obserwuje się również u osób, które posiadają przeciwciała przeciwko natalizumabowi.

Okres półtrwania wynosi średnio od 7 do 15 dni.