Apremilast, Apremilastum - Zastosowanie, działanie, opis

Apremilast jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów kwalifikujących się do fototerapii i leczenia ogólnoustrojowego. Ponadto apremilast jest obecnie wskazany w leczeniu owrzodzeń jamy ustnej związanych z chorobą Behçeta u dorosłych.

Lek występuje w postaci doustnych tabletek powlekanych, które należy połykać w całości, popijając wodą, niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka apremilastu w przypadku osób dorosłych to 60mg dobowo i uzyskujemy ją stopniowo zwiększając według zaleconego schematu.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na apremilast. Dodatkowo lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ze względu na znacznie ograniczone dane.

Specjalne środki ostrożności należy zachować u pacjentów narażonych na wystąpienie biegunek, nudności i wymiotów. W powyższej grupie ryzyka są przede wszystkim pacjenci powyżej 65 roku życia.

Stosowanie apremilastu może przyczyniać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak; bezsenność i depresja. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u osób z zaburzeniami psychicznymi i depresją w wywiadzie.

W przypadku pacjentów, u których występują ciężkie zaburzenia czynności nerek należy zachować ostrożność i konieczne jest zastosowanie zmniejszonej dawki leku.

Terapia apremilastem może przyczynić się do spadku masy ciała, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z niedowagą i prowadzić regularną kontrolę masy ciała.

Apremilast nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn potencjalnie niebezpiecznych lub wpływ na powyższe czynności jest nieistotny.

Jednoczesne stosowanie apremilastu z wyciągiem z dziurawca prowadzi do znacznego osłabienia działania leku. Leczenie apremilastem może nie przynosić spodziewanej poprawy.

Apremilast jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ze względu na znacznie ograniczone dane. Dostępne dane dotyczące stosowania leku u małp i myszy donoszą, iż apremilast przyczyniał się do utraty zarodka, płodu, obniżenia masy urodzeniowej oraz opóźnienia kostnienia u myszy. Dawki podawane zwierzętom były większe, niż te maksymalne, zalecane u ludzi.

Apremilast został wykryty w mleku karmiących samic myszy. Brak dowodów potwierdzających na przenikanie leku do mleka kobiet karmiących. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania leku w okresie karmienia piersią.

Brak jednoznacznych danych potwierdzających wpływ apremilastu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność samców przy ekspozycji na dawki terapeutyczne.

Dostępne wyniki badań dotyczące przedawkowania apremilastu- podawania dawki 100 mg dobowo, przez okres 4,5 doby nie potwierdzają toksyczności ograniczającej dawkowanie.

Pełny mechanizm działania tego leku nie jest w pełni poznany, wiadomo jednak, że apremilast jest inhibitorem fosfodiesterazy 4 (PDE4), która pośredniczy w działaniu cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), drugiego przekaźnika. PDE4 przez apremilast prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowych stężeń cAMP. Wzrost cAMP powoduje zahamowanie zapalenia poprzez zmniejszenie ekspresji TNF-α, IL-17, IL-23 i innych mediatorów zapalenia. Powyższe mediatory zapalenia odgrywają rolę w różnych stanach łuszczycowych, a także w chorobie Behçeta, prowadząc do niepożądanych objawów zapalnych, takich jak owrzodzenia jamy ustnej, zmiany skórne i zapalenie stawów. Podawanie apremilastu prowadzi do kaskady, która ostatecznie obniża poziom powyższych mediatorów, łagodząc objawy zapalne.

Doustna dawka apremilastu jest dobrze wchłaniana, a całkowita biodostępność leku wynosi około 73% po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem w osoczu po czasie 2,5 godzin od podania. Dostępne dane potwierdzają, że pokarm nie ma wpływu na biodostępność leku, zatem można go podawać z pokarmem lub bez niego.

Około 67% apremilastu w osoczu ulega wiązaniu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi około 87 l, co sugeruje, że apremilast podlega dystrybucji w przestrzeni pozanaczyniowej.

Apremilast jest silnie metabolizowany różnymi drogami, które obejmują utlenianie, hydrolizę oraz koniugację. Około 23 metabolitów jest wytwarzanych w wyniku jego metabolizmu. CYP3A4 pośredniczy głównie w metabolizmie oksydacyjnym tego leku, z mniejszym udziałem enzymów CYP1A2 i CYP2A6. Głównym metabolitem apremilastu jest M12- nieaktywna forma O-demetylowanego kwasu glukuronidowego. Niektóre inne główne metabolity, M14 i M16, są znacznie mniej aktywne w hamowaniu PDE4 i mediatorów stanu zapalnego niż ich macierzysty lek, apremilast. Po podaniu doustnym w osoczu stwierdza się niezmieniony apremilast (45%) i nieaktywny metabolit, glukuronid O-demetyloapremilastu (39%). Mniej istotne metabolity M7 i M17 są aktywne, ale są obecne tylko w około 2% lub mniejszych ilościach i prawdopodobnie nie mają wpływu na działanie apremilastu.

Tylko 3% i 7% dawki apremilastu jest wykrywane odpowiednio w moczu i kale w postaci niezmienionego leku, co wskazuje na intensywny metabolizm i wysokie wchłanianie.