Mirabegron, Mirabegronum - Zastosowanie, działanie, opis

Mirabegron wskazany jest w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i/lub nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

O dawkowaniu decyduje lekarz. Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę, choć u pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby może zaordynować dawkę o połowę niższą. Tabletki z mirabegronem mają postać o przedłużonym działaniu.

Przeciwwskazaniami do stosowania są nadwrażliwość na mirabegron i ciężkie nadciśnienie tętnicze. Bezpieczeństwo substancji nie zostało zbadane u osób z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz u dzieci, dlatego nie powinna być stosowana w tych grupach pacjentów.

Nie zaleca się przyjmowania mirabegronu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (brak badań klinicznych), u pacjentów z ciężka niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę do 25 mg na dobę, a wykluczyć jego stosowanie gdy przyjmują inhibitory CYP3A4.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężka niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa B), a wykluczyć u osób stosujących inhibitory CYP3A4.

Mirabegron zwiększa ciśnienie tętnicze, należy monitorować ciśnienie przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem tętniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużonym odcinkiem QT oraz u osób stosującyh leki wydłużające odcinek QT.

Zgłaszano zatrzymanie moczu u pacjentów ze zwężoną drogą odpływu moczu z pęcherza moczowego i stosujących leki antymuskarynowe u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego. Należy takie osoby szczególnie monitorować.

Mirabegron jest metabolizowany przez liczne enzymy cytochromu P450 oraz ma wiele szlaków transportu komórkowego. Badania pokazały, iż jest substratem cytochromu CYP3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy oraz UGT (urydyno-difosfo-glukunurozylotransferazy), P-gp (glikoproteiny-P) i transporterów kationów organicznych OCT jak OCT1, OCT2 i OCT3. Wiemy, że jest słabym inhibitorem CYP3A4 oraz umiarkowanym, zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6. Badania kliniczne na zdrowych ochotnikach pokazały, iż łączne stosowanie mirabegronu z inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami P-gp, może zwiększać jego stężenie w osoczu. Należy zwrócić szczególną uwagę na dawkowanie u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. W razie konieczności zastosowania na przykład ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru i klarytromycyny dawkę zmniejsza się dwukrotnie. Należy zachować szczególną ostrożność w łączeniu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, a metabolizowanymi przez CYP2D6 ze względu na możliwość pojawienia się groźnych działań niepożądanych. Należą tu leki przeciwarytmiczne jak propafenon, flekainid, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne jak imipramina, dezypramina lub neuroleptyki jak na przykład tiorydazyna oraz wszystkie leki, których dawka jest indywidualnie dobierana do pacjenta a będące substratami CYP2D6. Jest słabym inhibitorem P-gp, dlatego u osób stosujących digoksynę (szczególnie w początkowym okresie leczenia) należy monitorować jej stężenie we krwi w celu optymalizacji dawki. Inhibicja P-gp przez mirabegron może mieć również znaczenie u pacjentów leczonych dabigatranem.

Pomimo stwierdzonego w badaniach klinicznych obniżenia stężenia maksymalnego w osoczu po podaniu mirabegronu razem z posiłkiem, nie wykazano spadku jego aktywności klinicznej czy pogorszenia bezpieczeństwa jego stosowania. Mirabegron może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Nie stwierdzono wpływu mirabegronu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ mirabegronu na reprodukcję. Brakuje pełnych danych o jego wpływie na rozwój ciąży u kobiet. Z tego powodu nie powinien być stosowany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

W badaniach na gryzoniach stwierdzono przenikanie mirabegronu do mleka. Prawdopodobnie przenika on też do mleka kobiecego, choć brakuje pełnych danych na ten temat. Mirabegron nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Nie zbadano wpływu mirabegronu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały jego oddziaływania na ich płodność.

Podczas badań klinicznych ochotnikom podawano 400mg mirabegronu. Zaobserwowano u nich kołatanie serca, tętno powyżej 100 uderzeń serca na minutę i wzrost ciśnienia tętniczego. Przedawkowanie leczy się objawowo.

Mirabegron silnie i specyficznie pobudza receptory β3-adrenergiczne, co sprzyja rozluźnieniu mięśni gładkich pęcherza oraz zwiększeniu stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego. Prowadzi to do zwiększenia średniej objętości mikcji i zmniejszenia częstotliwości oddawania moczu, przez co poprawia się czynność trzymania moczu.

Po podaniu doustnym mirabegron osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 3-4 godzinach. Wartość Cmax w pewnym zakresie dawkowania wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki. Stabilne stężenie występuje po około 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

Mirabegron jest bardzo łatwo dystrybuowany do tkanek (objętość dystrybucji ponad 1500 l). Choć ma umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α1, ulega związaniu przez białka osocza w aż około 70% i łatwo przenika do erytrocytów.

Mirabegron podlega wielu różnym przemianom metabolicznym, takim jak dealkilacja, oksydacja, glukuronizacja i hydroliza grupy amidowej. Jego główne metabolity występujące w osoczu stanowią około 25% dawki i nie są aktywne farmakologicznie. Badania in vitro i ex vivo potwierdziły, że poza cytochromem w matabolizm mirabegronu zaangażowane są także inne enzymy, np. butyrylocholinesteraza.

Mirabergon wydalany jest z moczem i kałem. Eliminacja nerkowa polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Z moczem usuwany jest w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów. Z kałem eliminowany jest głównie w postaci niezmienionej.