Milrinon, Milrinonum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do zastosowania milrinonu jest ciężka zastoinowa niewydolność serca u dorosłych pacjentów opornych na leczenie standardowo stosowanym lekami podtrzymującymi (glikozydy naparstnicy, leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensynowej). Milrinon jest używany w sposób krótkotrwały (maksymalnie 48 godzin) w warunkach szpitalnych. Lek podaje się dożylnie z zapewnionym dostępem do sprzętu elektrokardiograficznego.

U dzieci milrinon stosowany jest w leczeniu ostrej niewydolności mięśnia sercowego (w tym pooperacyjnego zespołu małego rzutu) oraz do krótkotrwałej terapii (do 35 godzin) ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (gdy leki pierwszego rzutu są nieskuteczne).

Milrinon podaje się dożylnie w warunkach szpitalnych. Długość trwania wlewu nie powinna przekraczać 48 godzin dla osób dorosłych i 35 godzin dla dzieci. Zwykle stosowana maksymalna dawka dobowa leku nie powinna być większa niż1,13 mg/kg mc./dobę dla pacjentów dorosłych. Najpierw podaje się dawkę nasycającą, a następnie podtrzymującą leku.

Zaburzenia czynności nerek są wskazaniem do modyfikacji dawkowania, ze względu na wydłużony okres półtrwania milrinonu w organizmie. Najczęściej zmniejszana jest dawka podtrzymująca leku, bez zmian dawki nasycającej.

Dawki zwykle stosowane u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie 50 do 75 μg/kg mc. podawanych w ciągu 30-60 minut (dawka nasycająca) i  0,25 do 0,75 μg/kg mc./min  (dawka podtrzymująca).

Milrinonu nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na tę substancję leczniczą. Lek jest przeciwwskazany dla pacjentów z ciężką hipowolemią.

Nie zaleca się podawania leku pacjentom świeżo po zawale mięśnia sercowego. Milrinon może doprowadzić do zwiększonego zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest efektem niepożądanym.

Podczas infuzji milrinonu konieczne jest monitorowanie czynności serca i kontrola parametrów takich jak ciśnienie tętnicze krwi, stężenie elektrolitów oraz kreatyniny we krwi. Pacjenci z hipokaliemią, założonym cewnikiem oraz zaburzeniami serca w wywiadzie są bardziej narażeni na wystąpienie zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.

Milrinon obniża ciśnienie tętnicze krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niskim ciśnieniem. Można u nich spowolnić proces infuzji leku aby ograniczyć spadek ciśnienia.

Podczas terapii z lekami moczopędnymi należy obserwować pracę nerek i jeśli trzeba zmniejszyć dawkę leków diuretycznych.

Pacjenci leczeni milrinonem muszą mieć kontrolowane stężenie erytrocytów, hemoglobiny oraz płytek krwi. Lek powoduje zaburzenia krwi  polegające na obniżeniu tych parametrów. 

Należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii lekiem u osób z ze zwężeniem zastawki aorty, tętnicy płucnej oraz przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty. Lek może nasilać objawy zwężenia przepływu krwi.

U dzieci z niska masą urodzeniową oraz wcześniaków podczas infuzji leku konieczne jest monitorowanie liczby płytek krwi. Działaniem niepożądanym milrinonu jest powodowanie krwawienia dokomorowego.

Milrinon opóźnia zamykanie przewodu tętniczego Botalla u dzieci. Z tego względu należy rozważyć konieczność zastosowania leku u wcześniaków oraz noworodków zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego.

Brak jest badań opisujących wpływ milrinonu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Milrinon wpływa na wyniki badań diagnostycznych wątroby, podnosząc wartość wskaźników wątrobowych.

Podanie milrinonu oraz furosemidu i bumetanidu do jednego zestawu do infuzji powoduje wytrącenie osadu. Takie połączenie jest przeciwwskazane.

Nie należy rozcieńczać substancji leczniczej wodorowęglanem sodu.

Milrinon należy do grupy C według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) opisującej ryzyko stosowania leków przez kobiety ciężarne. Brak jest badań opisujących wpływ leku na rozwijający się płód wśród ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego działania milrinonu na ciążę. Ze względów bezpieczeństwa należy rozważyć czy korzyści dla matki wynikające ze stosowania leku przewyższają ryzyko dla dziecka. Badania na małpach wykazały przenikanie milrinonu przez barierę łożyskową w stosunku 4:1 (stężenie leku we krwi matki: stężenie leku we krwi płodu). Lek powodował zależne od dawki rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego u płodów oraz noworodków po urodzeniu.

Milrinon należy do kategorii L4 według klasyfikacji prof. Hyle'a. Leki z tej grupy mogą być stosowane dla ratowania zdrowia/życia matki jednak decyzję o karmieniu piersią należy rozważyć ze względów bezpieczeństwa dziecka. Wiadomo że milrinon powoduje rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego u noworodków po urodzeniu. Jest to działanie zależne od dawki.

Brak jest badań opisujących wpływ milrinonu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały oddziaływania leku na płodność, mimo zastosowania dawek odpowiadających 40-krotności dawki zwykle stosowanej u ludzi.

Częstym działaniem niepożądanym po infuzji milrinonu są zaburzenia rytmu serca, takie jak komorowe skurcze dodatkowe, nieutrwalony lub utrwalony częstoskurcz komorowy, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Pacjenci często opisywali ból głowy, jednak miał on charakter łagodny bądź umiarkowany. Milrinon może wywoływać zaburzenia krwi, takie jak spadek stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi (trombocytopenia częściej dotyczyła dzieci i młodzieży, niż osób dorosłych). Lek powoduje hipokaliemię, zaburzenia ze strony układu oddechowego (skurcz oskrzeli) i reakcje skórne (uogólniona wysypka). Do bardzo rzadkich działań niepożądanych milrinonu zalicza się bóle w klatce piersiowej i zaburzenia rytmu serca typu  torsade de pointes. Ponad to może dojść do niewydolności nerek, na skutek niedociśnienia tętniczego wywołanego lekiem.  Podanie milrinonu w postaci wstrzyknięcia dożylnego może stać się przyczyną reakcji anafilaktycznej.

Zastosowanie leku u noworodków (np. przedwcześnie urodzonych) może opóźniać zamykanie przewodu tętniczego u dzieci (przetrwały przewód tętniczy, patent ductus arteriosus PDA). 

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych, mogą pojawić się  zaburzenia pracy serca.

Milrinon należy do grupy leków określanych jako inhibitory fosfodiesterazy III (PDE-III). Lek hamując fosfodiesterazę w mięśniach naczyń krwionośnych i mieśniu sercowym prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Ułatwia to przemieszczanie się jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytów podczas skurczu i jednocześnie zmniejsza stężenie wapnia w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Skutkuje to działaniem inotropowym dodatnim (wzmocnienie siły skurczu mięśnia sercowego) i lusitropowym dodatnim (wydłużenie długości fazy rozkurczu mięśnia sercowego). Lek rozszerza naczynia krwionośne. Milrinon przyspiesza przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym.

Mechanizm działania leku jest niezależny od receptorów β-adrenergicznych, stąd mlrinon jest wysoce skuteczny u osób z obniżonym stężeniem tych receptorów. Może być łączony z lekami z grupy β-agonistów oraz β-antagonistów.

Milrinon po infuzji dożylnej wywołuje efekt hemodynamiczny w ciągu 1 minuty, osiągając stężenia we krwi w zakresie 70 do 400 ng/ml.

Stopień wiązania milrinonu z białkami osocza wynosi około 70%. Objętość dystrybucji leku wynosi 0,38 l/kg (dla zakresu dawek 12.5-125 μg/kg) do 0,45 l/kg (dla zakresu dawek 0,2-0,7 μg/kg). Lek przenika przez barierę łożyskową.

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazują, że milrinon ulega przemianom metabolicznym obejmującym reakcje utleniania (poznano dotąd dwa szlaki oksydacji).  Głównym metabolitem milrinonu jest O-glukuronid.

Okres półtrwania milrinonu w fazie eliminacji u pacjentów cierpiących na zastoinową niewydolność serca wynosi 2,3 godziny (dla zakresu dawek 12,5-125 μg/kg). Uśredniona wartość klirensu nerkowego leku to 0,3 l/min.

Eliminacja milrinonu zachodzi głównie przez nerki. W moczu  lek znajduje się w postaci związku macierzystego (83%) oraz metabolitów (głównie O-glukuronid milrinonu, 12%). Po 8 godzinach od wstrzyknięcia w moczu znajduje się ponad 90% podanej dawki milrinonu.