Midazolam, Midazolamum - Zastosowanie, działanie, opis

Midazolam od innych pochodnych 1–4 benzodiazepiny odróżnia krótki czas działania oraz stosunkowo krótki okres półtrwania. Substancja lecznicza znalazła zastosowanie podczas leczenia krótkotrwałych zaburzeń snu o ciężkim przebiegu. 

Midazolam jest również wykorzystywany w postaci roztworu do wstrzykiwania w celu wywołania uspokojenia przed mniejszymi zabiegami diagnostycznymi lub chirurgicznymi, a także w premedykacji znieczulenia ogólnego lub w znieczuleniu skojarzonym.

Schemat dawkowania substancji czynnej zależny od masy ciała oraz wieku pacjenta a także jego chorób współistniejących oraz nasilenia występujących objawów. Midazolam należy stosować przed spoczynkiem. Po doustnym przyjęciu substancji leczniczej pacjent powinien mieć zapewniony przynajmniej ośmiogodzinny odpoczynek. 

Zalecana dawka midazolamu wynosi od 7.5 mg do 15 mg. Rekomendowane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwe najkrótszy czas. Maksymalny czas trwania terapii wynosi czternaście dni. Przerwanie terapii midazolamem powinno zostać przeprowadzone poprzez stopniowe zmniejszanie dawki leku. 
Podania midazolamu w premedykacji powinno nastąpić około godzinę przed planowanym zabiegiem. 

Dawka midazolamu podczas terapii osób w podeszłym wieku, pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek lub wątroby powinna zostać odpowiednio zmniejszona ze względu na ryzyko nasilenia działania substancji czynnej oraz zwiększenie prawdopodobieństwa pojawienia się działań niepożądanych. 

Midazolam jest również stosowany w postaci roztworu do wstrzykiwania. Dawka oraz droga podania leku jest różna w zależności od przyczyny podania midazolamu. Dawka preparatu powinna być stopniowo zwiększana aż do uzyskania zakładanego efektu terapeutycznego. 

Pierwsze efekty po dożylnym podania midazolamu występują już po upływie dwóch minut od podania. W premedykacji znieczulenia midazolam może zostać podany dożylnie lub domięśniowo. 

Przeciwwskazaniem do stosowania midazolamu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną lub inne leki z grupy pochodnych benzodiazepiny. Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu leku w terapii jest:

• bezdech senny;
• miastenia;
• ciężkie upośledzenie pracy wątroby;
• ciężka depresja oddechowa. 

Ponadto, midazolam nie powinien być stosowany u osób poniżej dwunastego roku życia.

Parę godzin po przyjęciu preparatu zawierających midazolam istnieje ryzyko wystąpienia niepamięci wstecznej. W celu zredukowania prawdopodobieństwa niebezpiecznych sytuacji z tym związanych zaleca się, aby pacjent po przyjęciu leku miał zapewniony około 8 godzinny odpoczynek.

Midazolam może spowodować wystąpienie uzależnienia psychicznego jak i fizycznego. Prawdopodobieństwo uzależnienia jest większe w przypadku stosowania wyższych dawek substancji czynnej. Ze względu na rozwój tolerancji i przyjmowanie coraz większych dawek midazolamu, konieczna może być interwencja lekarska i stopniowe odstawienie leku. W przypadku gwałtownego przerwania leczenia istnieje ryzyko pojawienia się zespołu odstawienia. Do objawów charakteryzujących przerwanie leczenia midazolamem należy bezsenność z odbicia, niepokój, pogorszenie samopoczucia, drażliwość. nadwrażliwość na światło, omamy, ból głowy, dolegliwości trawienne. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów nadużywających alkoholu i osób w podeszłym wieku. 

Czas trwania leczenia z wykorzystaniem midazolamu nie powinien przekraczać dwóch tygodni. Terapia powinna być zawsze wycofywana poprzez stopniowe zmniejszanie dawek dobranych indywidualnie do każdego pacjenta. 

Po zakończonym leczeniu midazolamem istnieje możliwość pojawienia się bezsenności z odbicia. Zjawisko to ma charakter przemijających, jednak mogą towarzyszyć mu  pobudzenie psychoruchowe, lęki i zmiany nastroju. 

Podczas przyjmowania midazolamu zalecane jest zachowanie ostrożności i monitorowanie niektórych pacjentów ze względu na ryzyko łatwego uzależnienia oraz szybki rozwój tolerancji. Stosowanie leku przez pacjentów uzależnionych od alkoholu lub substancji opioidowych nie jest zalecane. Alkohol etylowy może nasilać działanie benzodiazepin, zwiększając tym samym ryzyko przedawkowania. W przypadku spożycia alkoholu podczas terapii midazolamem istnieje ryzyko wystąpienia nadmiernego uspokojenia prowadzącego do śpiączki, ciężkiej depresji oddechowej lub upośledzenia czynności układu sercowo–naczyniowego. 

Czynnikiem, który wskazuje na konieczność przerwania terapii midazolamem są reakcje paradoksalne takie jak: lęki, zwiększona agresja, drażliwość, pogorszenie samopoczucia, koszmary senne i halucynacje.

Lek nie powinien być wykorzystywany w monoterapii depresji ze względu na zwiększone ryzyko prób samobójczych. 

Dawka dobowa midazolamu powinna zostać dostosowana w przypadku:

• pacjentów wyniszczonych;
• osób z zaburzeniami czynności układu oddechowego;
• niewydolności krążeniowej;
• osób w podeszłym wieku;
• umiarkowanego upośledzenia czynności wątroby lub nerek. 

Stosowanie midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwania powinno zostać przeprowadzone przez wykwalifikowany personel, w dostosowanej do tego placówce medycznej. Ryzyko pojawienia się działań niepożądanych jest większe w przypadku zbyt szybkiego podania substancji czynnej. Podczas podania midazolamu u noworodków lub wcześniaków należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko pojawienia się bezdechu.

Przeciwwskazane jest stosowanie midazolamu podczas jednoczesnego przyjmowania leków należących do grupy silnych inhibitorów podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 (itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, boceprewir, teleprewir, worykonazol.

Pożywienie może spowalniać proces wchłaniania substancji czynnej nie wpływając jednocześnie na całkowity stopień absorpcji leku z przewodu pokarmowego. 

Przyjmowanie midazolamu podczas spożywania alkoholu lub w przypadku pacjentów z ostrym zatruciem alkoholowym jest niebezpieczne ze względu na zwiększenie prawdopodobieństwa zaburzeń ze strony układu sercowo–naczyniowego. Spożywanie alkoholu podczas terapii może doprowadzić do ostrej depresji układu oddechowego i bezdechu. 

Picie alkoholu podczas leczenia midazolamem nie jest zalecane. 

Midazolam w znacznym stopniu ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po zastosowaniu leku może wystąpić senność, zaburzenia koordynacji i amnezja, co w znacznym stopniu upośledza zdolności motoryczne. Prowadzenie pojazdu można rozpocząć dopiero po przerwaniu terapii midazolamem. 

Sok grejpfrutowy może zmniejszać aktywność enzymu CYP3A4, powodując tym samym wzrost stężenia midazolamu w osoczu. Może dojść do nasilenia działania uspokajającego substancji czynnej, a w przypadku niektórych pacjentów do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. 

Przyjmowanie midazolamu w okresie ciąży nie jest zalecane. Przyjmowanie leku w I trymestrze jest szczególnie niebezpieczne ze względu na ryzyko rozwoju wad wrodzonych u płodu. Z kolei stosowanie substancji czynnej podczas trzeciego trymestru lub podczas porodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia spadku temperatury ciała, depresji oddechowej, spowolnienia pracy serca u noworodka.
W przypadku przyjmowania długotrwale dużych dawek substancji czynnej istnieje możliwość uzależnienia lub pojawienia się objawów efektu odstawienia u noworodka. Jeśli istnieje bezwzględna konieczność substancja czynna może być przyjmowana przez kobietę ciężarną jedynie pod kontrolą lekarską.

Midazolam przenika do pokarmu kobiety karmiącej. Kobiety stosujące midazolam powinny przerwać karmienienie na 24 godziny po przyjęciu leku. 

W przypadku podania midazolamu w postaci iniekcji istnieje ryzyko pojawienia się bólu lub rumienia w miejscu wstrzyknięcia o nieznanej częstotliwości występowania. 

W niektórych przypadkach zgłaszano również pojawienie się zmęczenia u pacjenta. 

W przypadku przejęcia zbyt dużej dawki midazolamu istnieje ryzyko wystąpienia depresji oddechowej prowadzącej do bezdechu, spadku ciśnienia tętniczego, upośledzenia czynności układu sercowo–naczyniowego, spadku napięcia mięśniowego oraz zniesienia odruchów. W rzadkich przypadkach może dojść do wystąpienia śpiączki. 

Midazolam wykazuje aktywność nasenną i uspokajającą. Ponadto, lek działa również przeciwdrgawkowo oraz zwiotczająco na mięśnie. 

Mechanizm działania midazolamu jest ściśle powiązany z wpływem GABA  (kwas gamma-aminomasłowy). Midazolam łączy się z charakterystycznym miejscem wiązania w kompleksie receptora GABA.  Zjawisko to jest nazywane pozytywną modulacją allosteryczną. W jej wyniku dochodzi do nasilenia depresyjnego wpływu GABA na ośrodkowy układ nerwowy. Zwiększona aktywność kwasu gamma–aminomasłowego, powoduje otwarcie kanałów jonowych i napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Dzięki hiperpolaryzacji komórki nerwowej, zmniejsza się jej pobudliwość.

W porównaniu do innych benzodiazepin, midazolam charakteryzuje się krótszym czasem działania oraz szybkim początkiem wpływu leku na organizm.

Proces wchłaniania substancji czynnej z przewodu pokarmowego przebiega szybko i jest niemal całkowity. Pokarm spowalnia wchłanianie leku, nie wpływając na całkowity stopień wchłaniania. 

Biodostępność substancji czynnej po podaniu doustnym mieści się w zakresie od 30% do 70%. Maksymalne stężenie w osoczu występuję około godzinę po podaniu. 

Biodostępność leku po podaniu domięśniowym wynosi około 90%, a stężenie maksymalne występuje już trzydzieści minut po podaniu. 

Midazolam występuję w osoczu w postaci powiązanej z albuminami na poziomie od 96% do 98%. 

Substancja czynna przenika do płynu mózgowo–rdzeniowego. Jej niewielkie ilości trafiają również do mleka kobiety karmiącej oraz przenikają przez łożysko. 

W metabolizm substancji czynnej zaangażowane są podjednostki CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu p450. W wyniku hydroksylacji cząsteczki midazolamu powstają dwa główne metabolity substancji czynnej α–hydroksymidazolam oraz 4–hydroksymidazolam. Kolejnym etapem biotransformacji substancji czynnej jest proces sprzęgania z kwasem glukuronowym. 

α–hydroksymidazolam wykazuje aktywność farmakologiczną i jest głównym metabolitem występującym w moczu po podaniu doustnym. 

Proces eliminacji midazolamu polega na wydaleniu leku z moczem. W niewielkim stopniu lek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej (około 1% zastosowanej dawki). Większa cześć dawki występuje w moczu w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym α–hydroksymidazolamu.