Metadon, Methadonum - Zastosowanie, działanie, opis

Metadon jest syntetyczną pochodną opioidową stosowaną w terapii silnego bólu towarzyszącego chorobom nowotworowym oraz po zabiegach operacyjnych (lek II rzutu, gdy inne leki przeciwbólowe oraz ich połączenia nie są wystarczająco skuteczne).

Ponadto cząsteczka wykorzystywana jest do łagodzenia objawów zespołu abstynencyjnego pojawiającego się po odstawieniu opiatów oraz opioidów. Związek stosuje się również do leczenia substytucyjnego w uzależnieniach od heroiny oraz morfiny.

Metadon można przyjmować z posiłkiem bądź niezależnie od niego, pożywienia nie wpływa na farmakokinetykę leku.

Dawkowanie metadonu jest zależne od wskazania, w którym się go stosuje jak i od klinicznego stanu pacjenta oraz jego odpowiedzi na leczenie.

Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych: od 20 mg do 80 mg na dobę w dawkach dzielonych, w przypadku znoszenia objawów zespołu abstynencyjnego zwykle jednorazowo podaje się od 15 mg do 20 mg metadonu.

Terapia metadonem w leczeniu uzależnień może wiązać się z podawaniem wyższych dawek niż standardowo. Sposób dawkowania związku powinien być skorelowany z procesem detoksykacji pacjentów oraz stopniem ich uzależnienia od narkotyków.

Przeciwwskazaniami do stosowania metadonu jest nadwrażliwość na związek. Substancji nie należy stosować również w przypadku występowania:

• ciąży oraz okresu karmienia piersią, metadon nie może być wykorzystywany także do znieczulenia w trakcie porodu ze względu na ryzyko pojawienia się niewydolności oddechowej u noworodka;
• niewyrównanej cukrzycy, porfirii, ciężkich zaburzeń funkcjonowania wątroby oraz nerek;
• niedociśnienia oraz organicznych chorób serca (np. wad anatomicznych, kardiomiopatii, choroby wieńcowej, zapalenia mięśnia sercowego);
• uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz wzrostu ciśnienia śródczaszkowego;
• schorzeń układu oddechowego takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, nasilonych ataków astmy oskrzelowej czy stanów niewydolności oddechowej bądź serca płucnego.

Metadonu nie zaleca się wykorzystywać w terapii bólu u dzieci gdyż nie ustalono odpowiedniego sposobu dawkowania związku oraz nie badano farmakokinetyki leku w tej grupie wiekowej.

Terapia metadonem powinna być ściśle kontrolowana przez lekarza. Lek ten podobnie jak inne opioidy, przyjmowany długotrwale lub w sposób nieprawidłowy, powoduje uzależnienie psychiczne oraz fizyczne, a także zjawisko tolerancji.

Podawanie antagonistów receptorów opioidowych (nalokson, naltrekson) spowoduje wystąpienie zespołu abstynencyjnego, którego nasilenie jest zależne od stopnia uzależnienia od metadonu oraz ilości podanego antagonisty. Mimo iż metadon cechuje się niższym potencjałem uzależniającym oraz łagodniejszymi objawami odstawiennymi w stosunku do innych opioidów, nie można wykluczyć ich pojawienia się. Dlatego też podawanie antagonisty powinno być się stopniowe (rozpoczynając od mniejszych dawek niż zazwyczaj) i z monitorowaniem reakcji pacjenta.

Podczas leczenia metadonem mogą pojawić się objawy lękowe. Związek nie działa przeciwlękowo, dlatego nie należy zwiększać dawki leku w celu złagodzenia tego działanie niepożądanego.

Terapia związkiem wiąże się z hamowaniem ośrodka oddechowego w centralnym układzie nerwowym, a także ryzykiem wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Pacjenci stosujący lek powinni zachować czujność w trakcie leczenia cząsteczką, zwłaszcza gdy są predysponowani do pojawienia się powyższych działań niepożądanych (zmiany w obrębie OUN). Właściwości substancji narkotycznych mogą maskować negatywne skutki terapii na ośrodkowy układ nerwowy.

Zażywanie metadonu może ograniczać zdolności diagnostyczne lub postępowanie terapeutyczne u osób z ostrymi objawami w obrębie jamy brzusznej.

Podczas leczenia związkiem istnieje możliwość pojawienia się hipotonii ortostatycznej. U pacjentów z hipowolemią po podaniu metadonu, może pojawić się poważne niedociśnienia, zwłaszcza gdy stosuje się jednocześnie anestetyki bądź fenotiazynę.

U osób z przewlekłymi chorobami układu oddechowego takimi jak przewlekła obturacyjna chorobą płuc, serce płucne, zaostrzenia astmy bądź u pacjentów z innymi stanami zmniejszającymi objętość oddechową oraz utlenienie tkanek, nawet terapeutyczne stężenia związku mogą spowodować depresję oddechową prowadzącą nawet do zatrzymania oddechu. Leczenie powyższych grup pacjentów wymaga ścisłego monitorowania ich stanu klinicznego.

Osoby z niedoczynnością tarczycy, chorobą Addisona, przerostem gruczołu krokowego, zwężeniem cewki moczowej,z zaparciami, seniorzy czy pacjenci osłabieni są bardziej narażeni na działanie niepożądane metadonu. W tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność stosując metadon, gdyż może on zaostrzać objawy już istniejących schorzeń. U tych pacjentów zaleca się stosowanie niższych dawek początkowych.

Terapia związkiem przy jednoczesnym podawaniu innych opioidów, anestetyków ogólnych, leków przeciwdepresyjnych, uspakajających, przeciwlękowych, alkoholu oraz innych związków hamujących na ośrodkowy układ nerwowy może zwiększać ryzyko pojawienia się depresji oddechowej oraz śpiączki.

Metadonu nie należy podawać łącznie z inhibitorami monoaminooksydazy oraz przez okres 14 dni od zakończenia terapii tą grupą leków, gdyż istnieje ryzyko pojawienia się zespołu serotoninowego, który może być groźny dla życia pacjenta. Objawy tego zespołu zaobserwowano także, gdy związek podawany był z innymi lekami wpływającymi na przewodnictwo serotoninergiczne (SSRI, SNRI, TLPD oraz tryptany), w związku z tym takie połączenia terapeutyczne również nie są zalecane.

Do objawów zespołu serotoninowego należą:

• pobudzenie, halucynacje, śpiączka;
• tachykardia, skoki ciśnienia tętniczego krwi oraz hipertermia;
• sztywność mięśni, niezborność ruchowa;
• nudności, wymioty oraz biegunka.

Wzrost ryzyka zwiększenia stężenia metadonu w osoczu, możliwość nasilenia działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy

Nasilenie metabolizm metadonu, spadek skuteczności terapii związkiem , możliwość wystąpienia zespołu abstynencyjnego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE
Flunitrazepam (Flunitrazepam)	BZD - benzodiazepiny

Spadek szybkości metabolizm matadonu, wzrost ilości leku w surowicy, nasilenie działań niepożądanych związku

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy

Możliwość pojawienia się zespołu abstynencyjnego. Metadon zmniejsza biodostępność preparatów zawierających zydowudynę.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Indukacja metabolizmu metadonu, możliwość wystąpienia zespołu abstynencyjnego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Efawirenz (Efavirenz)	nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Spowolnienie metabolizmu metadonu, ryzyko nasilenia działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abakawir (Abacavir)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Obniżenie biodostępności stawudyny oraz nasilenie efektu pierwszego przejścia przez metadon.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Stawudyna (Stavudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Możliwość zmniejszenia działania przeciwbólowego metadonu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Oktreotyd (Octreotide)	somatostatyny i analogi

Ryzyko pojawienia się silnych zaparć oraz wzrostu hamującego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Difenoksylat (Diphenoxylate)	agoniści receptora opioidowego
Loperamid (Loperamide)	leki przeciwbiegunkowe

Ryzyko pojawienia się silnych zaparć oraz porażennej niedrożności przewodu pokarmowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atropina (Atropine)	antagoniści receptora muskarynowego
Biperyden (Biperiden)	antagoniści receptora muskarynowego
Skopolamina (Hioscyna) (Scopolamine)	spazmolityki o różnym mechanizmie działania (muskulotropowe, przeciwskurczowe) - gastroenterologia
Pridinol (Pridinol)	antagoniści receptora muskarynowego
Ropinirol (Ropinirole)	agoniści receptorów dopaminowych

Zniesienie działania metadonu. Pojawienie się zespołu abstynencyjnego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Nalokson (Naloxone)	antagoniści receptora opioidowego
Naltrekson (Naltrexone)	antagoniści receptora opioidowego

Zniesienie efektu przeciwbólowego leku. W zależności od dawki metadonu nasilenie bądź zmniejszenie działania związku na ośrodek oddechowy, centralny system nerwrowy oraz na ciśnienie krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Buprenorfina (Buprenorphine)	substancje o działaniu agonistyczno-antagonistycznym na receptory opioidowe
Pentazocyna (Pentazocine)	substancje o działaniu agonistyczno-antagonistycznym na receptory opioidowe

Nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy, łącznie z hamowaniem ośrodka oddechowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amisulpryd (Amisulpride)	neuroleptyki atypowe
Amitryptylina (Amitriptyline)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Arypiprazol (Aripiprazol) (Aripiprazole)	neuroleptyki atypowe
Baklofen (Baclofen)	leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania
Bromazepam (Bromazepam)	BZD - benzodiazepiny
Cetyryzyna (Cetirizine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Chlorpromazyna (Chlorpromazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Chlorprotiksen (Chlorprothixene)	neuroleptyki klasyczne - pochodne tioksantenu
Cyproheptadyna (Cyproheptadine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Deksbromfeniramina (Dexbrompheniramin)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Diazepam (Diazepam)	BZD - benzodiazepiny
Dimenhydrynat (Dimenhydrinate)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Doksepina (Doxepin)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Flupentiksol (Flupentixol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne tioksantenu
Hydroksyzyna (Hydroxyzine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Ketotifen (Ketotifen)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Klemastyna (Clemastine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Klomipramina (Clomipramine)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Klonazepam (Clonazepam)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Lewomepromazyna (Levomepromazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Lorazepam (Lorazepam)	BZD - benzodiazepiny
Lormetazepam (Lormetazepam)	BZD - benzodiazepiny
Maprotylina (Maprotiline)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Medazepam (Medazepam)	BZD - benzodiazepiny
Mianseryna (Mianserin)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Nitrazepam (Nitrazepam)	BZD - benzodiazepiny
Oksazepam (Oxazepam)	BZD - benzodiazepiny
Olanzapina (Olanzapine)	neuroleptyki atypowe
Opipramol (Opipramol)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Rysperydon (Risperidone)	neuroleptyki atypowe
Sertindol (Sertindole)	neuroleptyki atypowe
Temazepam (Temazepam)	BZD - benzodiazepiny
Tiapryd (Tiapride)	neuroleptyki atypowe
Tolperyzon (Tolperisone)	leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania
Trazodon (Trazodone)	SARI - selektyne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dodatkowo blokujące receptor dla serotoniny
Tyzanidyna (Tizanidine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Zuklopentyksol (Zuclopenthixol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne tioksantenu
Zyprazydon (Ziprasidone)	neuroleptyki atypowe
Tetrazepam (Tetrazepam)	BZD - benzodiazepiny
Haloperidol (Haloperidol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu

Nasilenie działania uspokajającego oraz hamującego na ośrodek oddechwy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klonidyna (Clonidine)	agoniści receptora imidazolowego
Urapidyl (Urapidil)	antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Rezerpina (Reserpine)	antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych

Wzrost ryzyka pojawienia się zespołu serotoninowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Moklobemid (Moclobemide)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Rasagilina (Rasagiline)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Selegilina (Selegiline)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy

Podczas terapii metadonem nie należy spożywać soku grejpfrutowego, gdyż może dojść do zahamowania metabolizmu leku i działanie leku ulegnie zmianie.

Alkohol nasila niepożądane działania metadonu. Podczas jednoczesnego przyjmowania leku i spożywania alkoholu istnieje zwiększone ryzyko pojawienia się depresji oddechowej oraz spadków ciśnienia krwi.

Metadon w istotnym stopniu zaburza zdolności psycho-motoryczne, co upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci stosujący lek powinni powstrzymać się od wykonywania powyższych czynności.

Chlorek amonu może zakwaszać mocz i nasilać wydalanie metadonu, który jest słabą zasadą. Działanie to skutkuje zmniejszeniem stężenia leku w osoczu. Stosując to połączenie farmakologiczne może okazać się konieczne zwiększenie dawki metadonu.

Substancja przenika przez łożysko. Stosowanie metadonu w ciąży jest przeciwwskazane. Dzieci kobiet, którym podawano związek w okresie ciąży, przychodziły na świat z mniejszą masą urodzeniową, pojawiały się również zespoły odstawienne. Ponadto u dzieci tych, występują niezbyt nasilone, ale długotrwałe zaburzenia behawioralne oraz psychiczne. Osoby  te są bardziej narażone na pojawienie się nieprawidłowości narządu wzroku. Przyjmowanie metadonu w okresie okołoporodowym bądź podawanie leku w trakcie porodu grozi wystąpieniem niewydolności oddechowej u noworodka.

Nie powinno się stosować metadonu w terapii przeciwbólowej u ciężarnej, chyba że nie ma bezpieczniejszej alternatywy. Natomiast związek wykorzystuje się w leczeniu uzależnień od heroiny czy morfiny. Nawet jeśli metadon wywiera negatywny wpływ na rozwój płodu, to i tak działania te są mniej szkodliwe, niż te wyrządzone przez narkotyki. Dlatego dopuszcza się podawanie metadonu kobietom w ciąży, pod ścisłą kontrolą lekarską oraz dokładnym monitorowaniem przebiegu ciąży.

Decyzję o stosowaniu metadonu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Dopuszcza się stosowanie cząsteczki u matek karmiących, jeśli nie ma bezpieczniejszej alternatywy leczenia oraz gdy kobieta nie zażywa innych substancji opioidowych. Mimo, iż metadon przenika do mleka kobiecego to dawka przyjęta przez oseska wynosi około 3% ilości przyjętej przez matkę. Postuluje się, że narażenie to nie wywoła negatywnych skutków zdrowotnych u dziecka, takich jak problemy z oddychaniem czy uzależnienia od metadonu.

Jednakże u dzieci kobiet przyjmujących metadon w trakcie laktacji odnotowano pojedyncze przypadki wystąpienia senności czy też zaburzeń oddechowych. Zaobserwowano również pojawienie się zespołu odstawiennego u osesków, zwłaszcza gdy kobiety stosowały metadon w czasie ciąży.

Decyzję o stosowaniu metadonu podczas laktacji podejmuje lekarz. Leczenie metadonem w czasie karmienia piersią jest możliwe tylko pod ścisłą kontrolą lekarską oraz przy wnikliwym obserwowaniu dziecka pod kątem możliwego wystąpienia działań niepożądanych.

Podczas stosowania metadonu mogą pojawić się zaburzenia płodności u mężczyzn. W trakcie terapii związkiem, obserwowano spadek poziomu testosteronu, zmniejszenie objętości ejakulatu czy zmiany w ruchliwości i morfologii plemników. Długotrwałe przyjmowanie metadonu może również prowadzić do spadku libido oraz problemów z erekcją, nie można także wykluczyć wystąpienia bezpłodności.

Objawy przedawkowania metadonu stanowią zagrożenie dla zdrowia i życia. Stosowanie zbyt wysokich dawek związku grozi wystąpieniem zwężenia źrenic, nadmiernego pocenia, bladości powłok, nadmiernej senności oraz sztywności mięśniowej przechodzącej w stupor. Dodatkowo może pojawić się  spłycenie oddechu przechodzące w depresję oddechową. W skrajnych przypadkach dochodzi do niewydolności oddechowej oraz śpiączki

Metadon jest syntetycznym związkiem opioidowym. Mechanizm farmakologiczny leku, polega na naśladowaniu działania naturalnie występujących w organizmie związków aktywujących receptory opioidowe takich jak endorfiny czy enkefaliny. Metadon jest agonistą receptorów opioidowych µ, κ oraz δ, natomiast antagonizuje receptory NMDA. Pobudzanie receptorów µ wiąże się z przeciwbólowym działaniem leku, depresyjnym efektem na ośrodek oddechowy jak również spowolnieniem perystaltyki jelit. Aktywacja receptorów κ z kolei powoduje zwężenie źrenic oraz sedację. Zaś indukcja receptorów δ odpowiada między innymi za obniżenie ciśnienia tętniczego i  obniżenie temperatury ciała czy nadaktywność ruchową.

W porównaniu do innych związków opioidowych stosowanych w lecznictwie, metadon powoduje mniej nasilone objawy zespołu abstynencyjnego oraz charakteryzuje się wyższą i dłuższą aktywnością przeciwbólową niż morfina. 

Metadon jest szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, pokarm nie wpływa na wchłanianie leku. Jego biodostępność wynosi od 36% do 100% i podlega zmienności osobniczej. U osób nadużywających związku oraz innych substancji opioidowych absorpcja jest spowolniona najprawdopodobniej ze względu na osłabione funkcje czynnościowe układu gastroenterologicznego. Stężenie maksymalne leku obserwuje się zwykle po 3-4 godzinach od podania metadonu. Substancja podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu i można zaobserwować dwa piki stężeń metadonu w osoczu.

Związek wiąże się z białkami osoczowymi w 85%. Metadon przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg. Niewielkie ilości przedostają się również do mleka kobiecego, śliny oraz potu. Zaobserwowano że objętość dystrybucji leku podlega zmienności w populacji, postuluje się że jest ona zależna od masy ciała oraz płci.

Metadon podlega efektowi I przejścia, jego przemiany odbywają się w wątrobie. W metabolizm substancji zaangażowane są enzymy cytochromu p-450, dużą rolę odgrywają izoformy CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19, a mniejszą CYP2D6 czy CYP2C9. Polimorfizm powyższych enzymów wpływa na osobnicze zróżnicowanie odpowiedzi na terapię związkiem.

Stosując silne induktory bądź inhibitory cytochromu p-450 można spodziewać się zmian w metabolizmie metadonu i osłabienia lub zwiększenia siły działania związku.

Metadon w postaci niezmienionej oraz metabolitów wydalany jest na drodze nerkowej oraz wraz z żółcią. Okres półtrwania u osób bez rozwiniętej tolerancji na lek wynosi około 15 godzin, natomiast, gdy związek jest stosowany przez długi czas, okres półtrwania wydłuża się do 22 godzin. Parametr ten podlega również zmienności międzyosobniczej.