Macitentan, Macitentanum - Zastosowanie, działanie, opis

Macitentan jest stosowany w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego u osób dorosłych (II i III klasa czynnościowa według WHO). Lek jest rekomendowany w idiopatycznym i dziedzicznym nadciśnieniu płucnym, które jest związane z chorobami tkanki łącznej i ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.

Macitentan przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłków. Zalecane jest przyjmowanie leku o stałej porze dnia.
Dawka zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych wynosi 10 mg.
Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania macitentanu u dzieci i młodzieży.
W przypadku pominięcia dawki leku, należy możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną o stałej porze dnia.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na macitentan, okres ciąży i laktacji oraz kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. Wśród przeciwwskazań można wyróżnić ciężkie zaburzenia czynności wątroby i przekroczenie >3 razy górnej granicy normy wyjściowej aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Decyzja o rozpoczęciu leczenia macitentanem musi być poprzedzona oznaczeniem aktywności enzymów wątrobowych i stężenia hemoglobiny. Leczenie nie jest wskazane u osób z wartością aktywności enzymów wątrobowych przekraczającą >3 razy górną granicę normy, w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby i w zaawansowanej anemii. W trakcie terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i utrzymującego się wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. Leczeniu może towarzyszyć spadek wartości hemoglobiny, zwłaszcza na początku terapii. Poziom hemoglobiny stabilizuje się zwykle w ciągu 4-12 tygodni, ale odnotowano również przypadki ciężkiej anemii z koniecznością transfuzji krwinek.
Wystąpienie u pacjentów obrzęku płucnego może doprowadzić do rozwoju zarostowej choroby żył płucnych.
Szczególną ostrożność należy zachować wśród osób z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w tej grupie pacjentów istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i anemii.
Należy uważnie obserwować osoby w wieku podeszłym leczone macitentanem ze względu na ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania leku u osób powyżej 75 roku życia.

Na zdolność prowadzenia pojazdów podczas terapii wpływa ogólny stan kliniczny pacjenta oraz stopień nasilenia działań niepożądanych, takich jak ból głowy, niedociśnienie. Zaleca się zachowanie ostrożności i indywidualną ocenę.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszać ekspozycję na macitentan, a tym samym skuteczność działania leku.

W badaniach prowadzonych wśród szczurów wykazano szkodliwy wpływ macitentanu na potomstwo (dotyczy dawek większych niż te stosowane u ludzi). Wśród negatywnych skutków wyróżniono zmniejszoną przeżywalność i zaburzenia w reprodukcji u młodych, które były narażone na macitentan w okresie ciąży. Skutki stosowania leku u kobiet ciężarnych nie są znane, dlatego stosowanie macitentanu w ciąży jest przeciwwskazane. U kobiet w wieku rozrodczym podczas terapii zalecane jest comiesięczne wykonywanie testów ciążowych celem wykluczenia ciąży. Kobieta nie powinna zachodzić w ciążę wcześniej niż przed upływem miesiąca od zakończenia leczenia.

Macitentan jest obecny w mleku szczurów. Brak danych na temat przenikania leku do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć szkodliwego wpływu leku na karmione dziecko, dlatego stosowanie go w okresie laktacji jest przeciwwskazane.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu macitentanu na płodność ludzi. Dane związane z badaniami na samcach zwierząt wykazały atrofię (zanik) kanalików nasiennych.

Wśród objawów przedawkowania macitentanu można wyróżnić ból głowy, nudności i wymioty.

Punktem uchwytu działania macitentanu jest endotelina, czyli peptyd oddziałujący na dwa typy receptorów: ET_A i ET_B. Oddziaływanie endoteliny na receptor ET_A  w komórkach mięśni gładkich naczyń skutkuje działaniem naczynioskurczowym, natomiast oddziaływanie na receptor ET_B skutkuje działaniem wazodilatacyjnym (naczyniorozkurczowym) poprzez stymulację syntazy tlenku azotu. Efektem pobudzania receptorów typu B zlokalizowanych na komórkach mięśni gładkich jest także wazokonstrykcja łożyska płucnego, krezkowego i wieńcowego (zwężenie naczynia krwionośnego jako skutek skurczu mięśni gładkich w ścianie naczynia). Zaburzona równowaga stosunku receptorów ET_A do ET_B prowadzi do nadciśnienia płucnego. Macitentan wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów ET na komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych i hamuje aktywność endoteliny, która pośredniczy wraz z innymi przekaźnikami w działaniu naczynioskurczowym i proliferacji (namnażaniu) komórek mięśni gładkich. 

Stężenie maksymalne macitentanu osiągane jest po 8 h po podaniu doustnym.

Macitentan i jego aktywny metabolit wiążą się w ponad 99% z białkami osocza, głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną.

Macitentan jest metabolizowany w wątrobie do jednego aktywnego metabolitu przy udziale enzymów CYP450, głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Pozostałe powstające metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.

Okres półtrwania macitentanu wynosi około 16 h, zaś aktywnego metabolitu 48 h. Wydalanie leku odbywa się głównie z moczem (50%), w drugiej kolejności z kałem (24%).