Ludzki czynnik krzepnięcia VIII, Factor viii coagulationis humanus - Zastosowanie, działanie, opis

Ludzki czynnik krzepnięcia krwi VIII to białko występujące w lecznictwie pod postacią liofilizowanego koncentratu czynnika krzepnięcia VIII. Lek jest niezbędny do prawidłowego przebiegu procesu krzepnięcia krwi u pacjentów z niedoborem czynnika antyhemofilowego. Ludzki czynnik krzepnięcia krwi VIII wytwarzany jest metodami rekombinacji DNA z wykorzystaniem komórek nerkowych zwierząt.

Wskazaniem do stosowania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII jest zapobieganie krwawieniom i kontrola występujących już krwawień u osób cierpiących na hemofilię typu A. Hemofilia to rodzaj skazy krwotocznej o podłożu genetycznym, polegającej na niedoborze czynnika krzepnięcia krwi VIII. Jest to jednostka chorobowa ściśle sprzężona z płcią. Chorują na nią mężczyźni, natomiast kobiety są nosicielkami choroby. Częstość występowania hemofilii A wśród chłopców jest szacowana na około 1:5000 urodzeń. Ze względu na poziom aktywności czynnika antyhemofilowego wyróżnia się trzy postacie choroby: ciężką, umiarkowaną i łagodną. W przypadku łagodnej postaci hemofilii A krwawienia nie zachodzą samoistnie, lecz mogą odbiegać od normy po doznaniu urazu bądź w przypadku zabiegów chirurgicznych. Pacjenci cierpiący na postać umiarkowaną choroby są narażeni na samoistne krwawienia, jednak mają one miejsce stosunkowo rzadko. Postać ciężka hemofilii A charakteryzuje się występowaniem samoistnych krwawień wewnętrznych i ciężkich krwotoków pourazowych.

Ludzki czynnik krzepnięcia VIII podaje się dożylnie w postaci iniekcji lub kilkuminutowych infuzji. Podanie powinno być przeprowadzone z odpowiednią prędkością, po wcześniejszym ogrzaniu preparatu do temperatury pokojowej bądź temperatury ciała. Podczas wlewu konieczne jest monitorowanie tętna pacjenta.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od stopnia nasilenia jednostki chorobowej (stopnia niedoboru czynnika VIII), wieku i masy ciała pacjenta oraz chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby). Należy brać pod uwagę intensywność krwawienia oraz jego umiejscowienie. 

Wymaganą dawkę ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII w przypadku leczenia doraźnego oblicza się według przyjętego wzoru:

Wymagana liczba jednostek leku = masa ciała [w kilogramach] x pożądany wzrost poziomu VIII czynnika [% lub j.m./dl] x odwrotność obserwowanej poprawy

W przypadku profilaktycznego stosowania czynnika przeciwhemofilowego zwykle stosowana dawka leku to 20 do 40 j.m. podawanych co 48/72 godzin.

Dawkowanie dla dzieci ustala się według takich samych zasad, opierając się wynikach pomiaru masy ciała dziecka. 

Przeciwwskazaniem do stosowania ludzkiego czynnika krzepnięcia krwi VIII jest nadwrażliwość na tę substancję czynną.

Leku nie stosuje się w terapii choroby von Willebranda.

Ze względu na wykorzystanie komórek nerkowych młodych chomików/myszy do produkcji leku przeciwwskazane jest podawanie ludzkiego czynnika krzepnięcia krwi VIII pacjentom ze stwierdzoną reakcją alergiczną na białka tych zwierząt.

Na skutek podania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Należy zachować szczególną ostrożność w razie wystąpienia wysypki, pokrzywki, ucisku w obrębie klatki piersiowej, utrudnionego i świszczącego oddechu oraz spadku ciśnienia tętniczego krwi. Lek może wywołać reakcję anafilaktyczną prowadzącą do wstrząsu.

Podawanie ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII  może skutkować wytworzeniem przeciwciał przeciw czynnikowi VIII. Są to tzw. inhibitory, które mogą znacząco zmniejszać skuteczność leczenia. Szczególnie duże ryzyko występuje w ciągu pierwszych 3 tygodni terapii oraz przy zmianie preparatów zawierających czynnik przeciwhemofilowy. W trakcie podawania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII osobom cierpiącym na hemofilię A konieczne jest oznaczanie obecności inhibitorów czynnika VIII we krwi.

W czasie terapii ludzkim czynnikiem krzepnięcia krwi VIII nie można wykluczyć ryzyka zakażenia pacjenta patogenami, w szczególności wirusami bezotoczkowymi. 

Ludzki czynnik krzepnięcia VIII nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.

Ludzki czynnik krzepnięcia krwi VIII musi być podawany osobno podczas wlewu, nie przeprowadzono bowiem badań niezgodności z innymi lekami podawanymi na drodze infuzji. 

Preparatu nie można ogrzewać do temperatury wyższej niż 37 st.

Brak jest badań opisujących wpływ ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na rozwijający się płód. Hemofilia A jest chorobą uwarunkowaną genetycznie i sprzężoną z płcią. Występuje u mężczyzn, w bardzo rzadkich przypadkach u kobiet. Podawanie leku jest możliwe jedynie według ścisłych wskazań lekarza prowadzącego. 

Brak jest badań dotyczących stosowania ludzkiego czynnika krzepnięcia krwi VIII u kobiet karmiących. Hemofilia A dotyczy głównie mężczyzn, w bardzo rzadkich przypadkach może ujawnić się u kobiet. Stosowanie leku w przypadku laktacji jest ograniczone do ścisłych wskazań lekarza prowadzącego. 

Brak jest badań dotyczących wpływu ludzkiego czynnika krzepnięcia krwi VIII na płodność, także wśród zwierząt. Nie wiadomo czy lek wpływa na procesy reprodukcji. 

Ludzki czynnik krzepnięcia VIII podaje się w postaci wstrzyknięcia bądź infuzji dożylnej. W miejscu podania może pojawić się ból i uczucie pieczenia. W trakcie wlewu bądź po jego zakończeniu prawdopodobne jest wystąpienia reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, pokrzywka, spadek ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszone tętno, świszczący oddech, ból i ucisk w klatce piersiowej, zaburzenia ze trony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty), uczucie niepokoju i parestezje. Lek może wywołać wstrząs anafilaktyczny. Wśród pacjentów bardzo rzadko obserwowano podwyższenie temperatury ciała oraz zaburzenia smaku.

Dotychczas nie opisano w literaturze objawów przedawkowania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII. 

Ludzki czynnik krzepnięcia krwi VIII jest kofaktorem czynnika IX. U osób z hemofilią A podanie leku umożliwia prawidłowy przebieg kaskady reakcji krzepnięcia krwi. Po podaniu preparatu czynnik krzepnięcia krwi VIII  łączy się z glikoproteiną określaną skrótem VWF. Jest to czynnik von Willebranda. Powstaje kompleks, który umożliwia dalsze reakcje i stabilizuje czynnik VIII. Dochodzi  do aktywacji czynnika X, a następnie do przemiany protrombiny w trombinę. Powstająca trombina umożliwia powstanie skrzepu na skutek przejścia fibrynogenu w usieciowany włóknik. Włóknik wraz z czerwonymi krwinkami, leukocytami oraz płytkami krwi tworzy skrzep. 

Po dożylnym podaniu ludzkiego czynnika krzepnięcia krwi VIII czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 0,43 godziny. C_max zostało określone na poziomie 100 IU/ml. Wartość AUC dla opisywanego leku szacuje się na 1450 IU h/ml. 

Objętość dystrybucji wyznaczona według tzw. modelu dwukompartmentowego wynosi 2,81 litra (centralna objętość dystrybucji leku) oraz 1,9 litra (obwodowa objętość dystrybucji leku). Wartości te zostały obliczone dla dorosłych o średniej masie ciała wynoszącej 70 kg. Ludzki czynnik przeciwhemofilowy jest zatrzymywany przede wszystkim we krwi, gdzie bierze udział w procesach jej krzepnięcia. 

Metabolizm ludzkiego czynnika antyhemofilowego przebiega identycznie jak przemiany naturalnego czynnika krzepnięcia krwi VIII. Lek po aktywacji jest rozpoznawany przez białko C w R336 i R562. Następnie proteoliza ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII zachodzi za pośrednictwem przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi VIII z domeną A2. Lek jest rozkładany do cząsteczek peptydowych i pojedynczych aminokwasów przez układ siateczkowo- środbłonkowy.

Średni okres półtrwania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII u pacjentów cierpiących na hemofilię typu A wynosi 14,8 godziny. Lek jest eliminowany z organizmu za pośrednictwem układu siateczkowo- śródbłonkowego.